前列腺癌内分泌治疗全面盘点！有哪些药是你不知道的？

前列腺癌是男性泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，其在西方国家男性恶性肿瘤疾病中发病率位居第一、死亡率第二。近年来我国的前列腺癌发病率也呈显著的上升趋势。由于前列腺癌症状隐蔽，国内初诊时中晚期患者居多，半数患者确诊时已发生局部进展或远处转移。

雄激素刺激前列腺癌细胞生长。体内主要的雄激素是睾丸激素和二氢睾丸激素（DHT）。大多数雄激素是由睾丸产生的，但是肾上腺（位于肾脏上方的腺体）以及前列腺癌本身也可以产生大量的雄激素。

降低雄激素水平或阻止它们进入前列腺癌细胞通常会使前列腺癌缩小或生长缓慢。这种治疗前列腺癌的方法叫做激素疗法，或者雄激素抑制疗法。目的是降低体内称为雄激素的雄性激素水平，以阻止它们为前列腺癌细胞提供燃料。但是，仅激素疗法不能治愈前列腺癌。

目前的前列腺癌激素治疗药物包括：

1. 促性腺激素释放激素（LHRH）激动剂
2. 促性腺激素释放激素（LHRH）拮抗剂
3. 抗雄激素类
4. 雌激素类

前列腺癌激素治疗类型有哪些？

一、降低睾丸雄激素水平的治疗

雄激素剥夺疗法，也称为ADT，使用手术或药物降低睾丸中制造的雄激素水平。

ADT一直是晚期前列腺癌患者的首选治疗方案。直至上世纪70年代晚期，双侧睾丸切除术仍是ADT最主要的治疗手段。去势手术疗效显著，可使睾酮迅速且持续下降至去势水平，但其易造成患者性功能永久丧失，对患者心理和生理影响很大。

因此，以药物去势为主的内分泌治疗得到了广泛关注和迅速发展。ADT药物包括去势治疗和抗雄治疗，去势治疗药物分为两类：促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂和拮抗剂。促性腺激素释放激素，也称为黄体生成素释放激素（LHRH），是由下丘脑分泌的肽类物质，是神经、免疫、内分泌三大调节系统相互联系的重要信号分子，对生殖调控具有重要意义。

①睾丸切除术（手术去势）

即使这是一种手术，它的主要作用还是作为激素治疗的一种形式。在此手术中，外科医生将睾丸切除，阻止雄性激素（睾丸素和DHT）被制成。这导致大多数前列腺癌在一段时间内停止生长或缩小。

这可能是最便宜和最简单的激素治疗形式。但是，与其他一些药物治疗方法不同，它是永久性的雄激素抑制。

②LHRH激动剂

黄体生成激素释放激素（LHRH）激动剂（也称为LHRH类似物或GnRH激动剂）是可降低睾丸产生的睾丸素含量的药物。有时将这些药物的治疗称为医学切割，因为它们与睾丸切除术一样降低了雄激素水平。

GnRH激动剂能够抑制雄激素的合成与释放，使睾酮降低至去势水平，达到与手术去势同样的效果，而且没有因手术去势引起的相关心理问题，具有能够灵活调节治疗方案等优势，已逐渐成为内分泌治疗的最常用方法。

尽管LHRH激动剂的成本比睾丸切除术高，并且需要更频繁的医生就诊，但大多数男性还是选择这种方法。使用这些药物，睾丸会保留在原位，但是随着时间的流逝它们会收缩，甚至变得太小而感觉不到。

LHRH激动剂包括：

亮丙瑞林 Leuprolide (Lupron, Eligard)

戈舍瑞林 Goserelin (Zoladex)

曲普瑞林 Triptorelin (Trelstar)

组氨瑞林 Histrelin (Vantas)

首次给予LHRH激动剂时，睾丸素水平会短暂上升，然后降至非常低的水平。这种作用称为耀斑，是由这些药物的复杂工作方式引起的。癌症扩散到骨骼的男性可能会出现骨痛。前列腺未清除的男性可能会排尿困难。如果癌症已经扩散到脊柱，即使由于耀斑而导致肿瘤生长的短期加快也可能压在脊髓上并引起疼痛或麻痹。

当开始使用LHRH激动剂治疗时，可以通过服用称为抗雄激素的药物（后面介绍）数周来避免爆发耀斑症状。LHRH激动剂（如上述） 第一代抗雄激素（尼鲁米特、氟他胺、比卡鲁胺）。

③LHRH拮抗剂

LHRH拮抗剂同样具有良好的去势效果，可成为潜在的内分泌治疗方案。其中地加瑞克作为目前唯一一种市场上用于前列腺癌治疗的GnRH拮抗剂，有着其独特的临床应用价值和前景。

地加瑞克 Degarelix（Firmagon）的作用类似于LHRH激动剂，但是它可以更快地降低睾丸激素水平，并且不会像LHRH激动剂那样引起耀斑发作。用这种药物治疗也可以被视为医学切割的一种形式。

二、降低肾上腺雄激素水平

LHRH激动剂和拮抗剂可以阻止睾丸生成雄激素，但是人体其他部位的细胞（如肾上腺和前列腺癌细胞本身）仍可以生成雄激素，从而促进癌症的发展。有些药物可以阻止肾上腺产生雄激素。

阿比特龙（Zytiga）阻断一种称为CYP17的酶（蛋白质），该酶有助于阻止肾上腺产生雄激素。

阿比特龙可用于晚期前列腺癌的男性：

• 高风险（格里森评分高，扩散到骨骼中多个部位或扩散到其他器官）
• 去势抵抗性（尽管LHRH激动剂、LHRH拮抗剂或睾丸切除术后睾丸素水平降低，但癌症仍在增长）

这种药需要每天服用。它不会阻止睾丸制造睾丸素，因此尚未进行睾丸切除术的男性需要继续使用LHRH激动剂或拮抗剂进行治疗。由于阿比特龙还可以降低体内其他一些激素的水平，因此在治疗期间也需要服用泼尼松（一种皮质类固醇药物），以避免某些副作用。

2020年前列腺癌NCCN指南建议，使用阿比特龙治疗的同时应服用类固醇：

►口服泼尼松5mg qd标准方案

►口服甲基强的松龙4mg bid微粒方案（2B类证据）

►阿比特龙与某种类固醇联用出现进展后，不应给予阿比特龙加另一种类固醇。

酮康唑（Nizoral）首先用于治疗真菌感染，它也可以抑制肾上腺产生的雄激素，就像阿比特龙一样。它最常用于刚确诊的晚期前列腺癌且体内有很多癌症的男性，可以快速降低睾丸素水平。如果其他形式的激素治疗不再起作用，也可以尝试该药。

另外，酮康唑还可以阻止体内重要的类固醇激素-皮质醇的产生，因此用这种药物治疗的男性经常需要服用皮质类固醇药物（如泼尼松或氢化可的松）。

三、阻止雄激素起作用的药物

为了使大多数前列腺癌细胞生长，雄激素必须附着在前列腺癌细胞中一种称为雄激素受体的蛋白质上。抗雄激素治疗是通过与这些受体连接的药物，防止雄激素作用在前列腺癌细胞上，阻止肿瘤生长。抗雄激素治疗药物有时也称为雄激素受体拮抗剂。

这类药物包括以下三种口服药片：

氟他米特 Flutamide (Eulexin)

比卡鲁胺 Bicalutamide (Casodex)

尼鲁米特 Nilutamide (Nilandron)

在美国，抗雄激素药并不常单独使用：

• 如果睾丸切除术或LHRH激动剂或拮抗剂不再起作用，则可以添加抗雄激素药物。
• 当LHRH激动剂首次开始预防耀斑发作时，有时还会给予抗雄激素药物数周。
• 抗雄激素药也可以与睾丸切除术或LHRH激动剂联合作为一线激素治疗。这称为联合雄激素阻断（CAB）。
• 在某些男性中，如果抗雄激素治疗不再起作用，若停止使用抗雄激素药可导致癌症在短时间内停止生长。这被称为抗雄激素戒断效应，还不确定发生这种现象的机制。

四、其他抑制雄激素的药物

雌激素（女性激素）曾经是切除睾丸（睾丸切除术）晚期前列腺癌男性的主要替代方法。由于其可能的副作用（包括血块和乳房增大），雌激素已被其他类型的激素治疗所取代。但是，如果其他激素治疗不再有效，也可以尝试使用雌激素。

什么时候使用激素疗法？

• 如果癌症的扩散范围太大，无法通过手术或放疗治愈，或者由于其他原因而无法进行这些治疗的
• 如果通过手术或放疗治疗后癌症仍然存在或复发
• 与放疗一起作为初始治疗方法，或治疗后癌症复发的风险较高（基于较高的格里森评分，较高的PSA水平和/或癌症在前列腺外生长）
• 放疗前设法缩小癌症以使治疗更有效

小结

随着人们对前列腺癌认识的深入，前列腺癌的治疗手段也在不断更新、演化。由于前列腺癌存在激素依赖性，降低雄性激素水平、阻断雄激素受体可以抑制前列腺癌的生长，因此，内分泌治疗成为临床上治疗早期前列腺癌和转移性前列腺癌的标准治疗方式。（cancer.org）