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2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）线上虚拟会议（American Society of Clinical Oncology）于美国中部时间6月4日-8日举行。ASCO是世界上规模最大、最具权威的临床肿瘤学会议，汇集了众多世界一流的肿瘤学专家，和与会者们一起分享探讨当前国际最前沿的临床肿瘤学科研成果和肿瘤治疗新技术，大会也公布了多项泌尿肿瘤领域的重磅研究结果。本文将分享前列腺癌联合治疗及阿比特龙疗效预测生物标志物相关的三篇摘要数据，并邀请来自上海交通大学医学院附属仁济医院的董柏君医师进行深入的解读。
Abstract 5000：首次报道了PEACE-1研究结果，即采用2*2析因设计的醋酸阿比特龙联合强的松和/或局部放疗治疗新诊断转移性去势敏感性前列腺癌（mCSPC）患者的III期研究[1]
研究方法：将新确诊的mCSPC患者，随机分为单纯雄激素剥夺治疗（ADT）+多西他赛、ADT+多西他赛+醋酸阿比特龙+泼尼松，ADT+多西他赛+RXT（radiotherapy to the primary tumor）、ADT+多西他赛+醋酸阿比特龙+RXT治疗组。主要研究终点分别是影像学无进展生存（rPFS）和总生存（OS）。
研究结果：从2013.11到2018.12，共纳入1173名mCSPC患者，其中710例患者接受ADT+多西他赛治疗，另外463例患者接受单独ADT治疗。中位年龄67岁，中位随访时间3.5年。
在ADT+多西他赛人群中，阿比特龙组的rPFS显著提高，HR为0.50（0.40-0.62），p＜0.0001；中位时间：2.0年 vs 4.5年（图1）；去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的无进展生存期在阿比特龙组也有显著获益，HR为0.38（0.31-0.47），p＜0.0001；中位时间：1.4年 vs 3.2年（图2）。OS数据尚未成熟。
图1.影像学无进展生存
图2.生化无进展生存
ADT+多西他赛人群中，阿比特龙和对照组6个月内发生率＞5% 的3-5级不良事件主要为中性粒细胞减少性发热（4.5% vs 5.4%），胃肠道反应（2% vs 4%）和疲劳（2% vs 4%）（图3）。
图3.安全性比对
研究结论：ADT +多西他赛联合阿比特龙显著改善了转移性去势敏感性前列腺癌患者的rPFS，中位PFS的绝对获益时间约为2.5年，并且没有出现新的毒性。
Abstract 5012：Assur研究的中期分析：阿帕他胺（A）+阿比特龙+泼尼松（AA+P）+亮丙瑞林与大分割立体定向放疗（UHRT）在高风险（VHR）、N0前列腺癌患者中的单臂多中心II期研究[2]
研究方法：4个研究中心共招募了64位VHR（very high risk）、N0期（node negative） 前列腺癌患者。治疗方式为6个月的阿帕他胺（A）、阿比特龙+泼尼松（AA+P）、亮丙瑞林联合前列腺或精囊定向放疗（7.5-8 Gy* 5）（图4）。主要研究终点为生化复发（BCR），同时也报道了无生化复发生存（bRFS）。
图4.Assur研究设计
研究结果：64人中有63人（98.4%）达到不可测量的PSA值。无BCR患者的中位随访时间是30个月，7例患者有BCR，2年bRFS率95%，3年bRFS率89.7%（图5）。安全性方面，15例患者出现短暂的3级毒性反应：12例（18.8%）伴有高血压，3例（4.7%）伴有皮疹。
图5.无生化复发生存
研究结论：与使用长疗程ADT相比，阿帕他胺（A）联合阿比特龙+泼尼松（AA+P）、亮丙瑞林联合前列腺或精囊定向放疗显示了很高的3年bRFS率与可控的毒性，因此该方案值得进一步探索与评价。
Abstract 5035：探索皮质醇作为预测mCRPC患者使用醋酸阿比特龙疗效的生物标志物[3]
研究方法：本研究为一项观察性临床研究，纳入使用醋酸阿比特龙的mCRPC患者、使用恩扎卢胺的mCRPC患者和健康志愿者，在门诊每次就诊时采集血浆样本进行药代动力学（PK）监测。使用液相色谱/质谱（LC-MS/MS）测定阿比特龙和皮质醇水平。观察皮质醇和阿比特龙疗效的相关性。
研究结果：研究共纳入117例使用醋酸阿比特龙的mCRPC患者、100例使用恩扎卢胺的mCRPC患者和12例健康志愿者。结果显示健康志愿者和使用恩扎卢胺两组对皮质醇的昼夜节律没有影响，但阿比特龙组皮质醇昼夜节律有变化；同时显示PSA有应答（n=63）与PSA没有应答（n=54）的中位皮质醇浓度分别为1.02ng/ml和2.59 ng/ml。皮质醇高的患者（＞3.03ng/ml）中位PFS为3.7m（n=39），皮质醇低的患者群（≤3.03ng/ml）中位PFS为13.8m（n=78）（p=0.007）。
研究结论：本研究表明皮质醇水平未来可以考虑作为醋酸阿比特龙疗效的标志物。对临床评价阿比特龙治疗效果有一定参考意义。
专家点评
ADT是mCSPC患者的基础治疗[4]，随着新型内分泌治疗方式的不断发展，逐渐发展出在ADT基础上加用一种新型内分泌治疗，这样可以更大程度地阻断多个来源的雄激素作用，从而能发挥更强效的肿瘤抑制效果。因此在mCSPC阶段，国际国内指南也推荐使用ADT联合阿比特龙、阿帕他胺、恩扎卢胺等新型内分泌治疗[5-7]。但是目前尚不清楚在ADT联合一种新型内分泌治疗的基础上，再结合放疗或者其他新型内分泌治疗是否能够为这类患者带来更好的获益。
此次会议中有两篇关于前列腺癌多药联合应用的报道。Abstract 5000报道醋酸阿比特龙联合强的松和/或局部放疗治疗新诊断mCSPC，中位PFS的绝对获益时间为2.5年，和单纯ADT相比，可以显著改善这部分患者的无进展生存；另外一篇研究Abstract 5012报道了亮丙瑞林同时联合阿比特龙、泼尼松、阿帕他胺与大分割立体定向放疗治疗6个月，通过短期的高强度内分泌治疗联合放疗，3年bRFS率达到89.7%。和单纯长疗程ADT相比，疗效有显著提高，同时也能降低因长期使用药物带来的不良反应。这种多药联合应用阻断多个来源的雄激素作用，可以延缓因耐药产生的肿瘤复发，为患者带来更好的长期获益，这种联合治疗策略未来值得更深入的探索。对于根治性手术后的患者，在短期高强度内分泌联合治疗基础上，同时联合放疗或根治性手术等局部治疗，可能带来更好的临床获益，也非常具有指导和借鉴价值。
此外，本次会议中的Abstract 5035也探索了皮质醇作为阿比特龙疗效预测的标志物，目前临床常用PSA作为评估前列腺癌疗效的有效标志物，但是缺乏评价阿比特龙治疗效果特异性的标志物，此次报道显示出皮质醇低的患者（≤3.03ng/ml），中位无进展生存时间也有提升（13.8个月），为评价醋酸阿比特龙治疗效果提供了新的思路，期待未来能出现可以有效指导临床实践的生物标志物，以真正实现前列腺癌在生物标记物指导下的标准前列腺癌精准治疗。
专家简介
董柏君 教授
上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿科，副主任医师，硕士生导师
美国MD安德森癌症中心博士后
中国临床肿瘤学会前列腺癌专家委员会委员
《中华泌尿外科杂志》通讯编委
专业方向：主要从事前列腺肿瘤的早期诊断和精准治疗
获2017年上海市人才发展资金资助，2019年上海市教委高峰高原学科建设计划研究型医师资助，2019年上海市医学会泌尿外科分会“青年英才”，2020首届中国癌症防治年度大会“人民好医生（泌尿肿瘤领域）金山茶花·杰出贡献”称号
参考资料：
[1]
Karim Fizazi， et al. ASCO 2021.abstract 5000
[2] Sean Matthew McBride， etat. ASCO 2021 abstract 5012
[3] Maaike Bruin， et al. ASCO 2021abstract 5035
[4] Nima Sharifi, et al. Androgen Deprivation Therapy for Prostate Cancer. JAMA.2005;294（2）:238-244.
[5] NCCN V2. 2021
[6] CUA前列腺癌诊断治疗指南. 2019
[7] CSCO前列腺癌诊疗指南. 2020
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