1 肿瘤疾病背景梳理
肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控导致异常增生与分化而形成的新生物。新生物一旦形成，不因病因消除而停止生长，其生长不受正常机体生理调节，而是破坏正常组织与器官，这一点在恶性肿瘤尤其明显。与良性肿瘤相比，恶性肿瘤生长速度快，呈浸润性生长，易发生出血、坏死、溃疡等，并常有远处转移，造成人体消瘦、无力、贫血、食欲不振、发热以及严重的脏器功能受损等，最终造成患者死亡。一般人们所说的“癌症”习惯上泛指所有恶性肿瘤。
自1980年开始，肿瘤已经成为我国致死最多的疾病因素之一，2012年恶性肿瘤死亡率达165/10万，占城市居民死亡因素的27%。肿瘤疾病发病率也居高不下，每年新增肿瘤病人达到350万人左右。
表1 肿瘤疾病死亡率
资料来源：行业研究部
图1 近年肿瘤疾病发病率数据
资料来源：行业研究部
目前肿瘤治疗手段主要有包括手术、放疗、化疗在内的传统疗法，靶向疗法，免疫疗法，基因疗法，其中免疫疗法和基因疗法处于早期阶段，但具有巨大的市场空间。
表2 肿瘤治疗手段及对比
资料来源：行业研究部
2 肿瘤免疫疗法
2.1 免疫体系
肿瘤免疫治疗（主要指CTL 细胞、DC 细胞、CIK细胞、NK 细胞、TIL 细胞等）是通过激发或调动机体的免疫功能，增强肿瘤微环境抗肿瘤免疫力，从而控制和杀伤肿瘤细胞的目的。具有疗效好、毒副作用低或无、无耐药性的显著优势，成为继传统疗法（手术、化疗和放疗）、靶向疗法（小分子靶向药物和单克隆抗体）后肿瘤治疗领域最具前景的研究方向之一。
免疫是人体的一种生理功能，人体依靠这种功能识别“自己”和“非己”成分，从而破坏和排斥进入人体的抗原物质，或人体本身所产生的损伤细胞和肿瘤细胞等，以维持人体的健康。人体第一道免疫防线由皮肤和黏膜构成，它们不仅能够阻挡病原体侵入人体，而且它们的分泌物（如乳酸、脂肪酸、胃酸和酶等）还有杀菌的作用。第二道防线是体液中的杀菌物质和吞噬细胞，这两道防线是人类在进化过程中逐渐建立起来的天然防御功能，特点是人生来就有，不针对某一种特定的病原体，对多种病原体都有防御作用，因此叫做非特异性免疫（又称先天性免疫）多数情况下，这两道防线可以防止病原体对机体的侵袭。
第三道防线免疫的第三道防线：特异性免疫。主要由免疫器官（胸腺、淋巴结和脾脏等）和免疫细胞（淋巴细胞）组成，其中，淋巴B细胞“负责”体液免疫；淋巴T细胞“负责”细胞免疫。第三道防线是人体在出生以后逐渐建立起来的后天防御功能，特点是出生后才产生的，只针对某一特定的病原体或异物起作用，因而叫做特异性免疫（又称后天性免疫）。
图2 人体免疫体系
资料来源：公开资料整理
免疫细胞是指参与免疫应答或与免疫应答相关的细胞。按来源分主要是两大类：淋巴系细胞和髓系祖细胞，其中淋巴系免疫细胞包括T细胞、B细胞、自然杀伤细胞，髓系免疫细胞包括巨噬细胞、树突细胞、中性粒细胞等。从其免疫机制看，部分免疫细胞可以直接发挥免疫作用，如自然杀伤细胞、部分T细胞（肿瘤侵润淋巴细胞、外周血T淋巴细胞）等，它们能够直接杀伤肿瘤细胞；而部分细胞需要依靠其他抗原呈递细胞才能识别杀灭肿瘤细胞，如普通T细胞。本文主要分析普通T细胞的免疫检查点“开关”。
图3 人体免疫细胞系
资料来源：公开资料整理
2.2 免疫检查点
普通T细胞平时处于免疫监视状态，只有其被激活才能发挥作用。免疫检查点是指免疫系统中存在的一些抑制性信号通路。机体在正常情况下，免疫检查点可以通过调节自身免疫反应的强度来维持免疫耐受，然而机体在受到肿瘤侵袭时，免疫检查点的激活可抑制自身免疫，有利于肿瘤细胞的生长和逃逸。人体内每天都会有少量的癌细胞产生，这是因为正常细胞转化为生长分裂不受控制的肿瘤细胞，对机体的免疫系统来说，是一种由自己到非己的转化过程，正常情况下，机体的免疫系统完全有能力监视、识别、进而通过多种机制杀伤、清除少量转化的癌细胞，以确保机体处于非癌症的健康状态。
在实际情况中，即使机体具有免疫监视功能，肿瘤仍然会发生并转移，这是因为在一次次肿瘤细胞与免疫系统的较量中，肿瘤细胞会利用多种途径抑制免疫细胞活性，逃避机体的免疫监视，甚至制造一个利于肿瘤生长、扩散的微环境，使免疫应答处于耐受状态。一旦有肿瘤细胞成功逃避机体免疫系统的防御与攻击，肿瘤细胞就会迅速增殖，形成肿瘤，转移甚至扩散至全身，这就是肿瘤免疫逃逸(Tumor escape)，即肿瘤细胞通过多种机制逃避机体免疫系统识别和攻击，从而得以在体内生存和增殖的现象。也就是说：一方面，机体可通过自身的天然免疫和获得性免疫抵抗肿瘤的形成；另一方面，肿瘤细胞又可以利用多种机制逃避机体免疫系统的识别和攻击。肿瘤是否能发生、或者被消除都取决于这两方面的共同作用。深入研究肿瘤免疫逃逸机制，是肿瘤免疫治疗的前提和指导方向。
肿瘤发生和转移时肿瘤细胞所处的内外环境，称之为肿瘤微环境（Tumormicroenvironment, TME）。TME包括肿瘤细胞以及周围的免疫细胞、内皮细胞、成纤维细胞、胞外基质、分泌的细胞因子以及趋化因子等。肿瘤细胞可以通过TME创造各种利于自身生存的条件，促进肿瘤的生长和发展。因此，肿瘤微环境与肿瘤的发生、转移和免疫逃逸有着密不可分的关系。
（1）基于肿瘤细胞自身的逃逸机制
肿瘤细胞自身的特点是其能够逃避机体免疫识别和免疫攻击的基础。例如：T细胞免疫应答激活需要双信号，第一信号——抗原肽-MHC复合物与T细胞表面受体结合；第二信号——抗原呈递细胞上协同刺激分子与T细胞表面相应受体的结合。首先，多数肿瘤细胞表达MHC-1分子下降或缺失，进而减少T细胞的激活。其次，肿瘤细胞可以表达第二信号中共抑制分子配体，如PD-L1，FasL，下调激活后的T细胞与自然杀伤性细胞（NK）活性，甚至使其凋亡，从而抑制肿瘤的免疫应答。
图4 T细胞识别肿瘤细胞信号条件
资料来源：公开资料整理
另外，肿瘤细胞向肿瘤微环境中分泌一系列免疫抑制性因子，如转化生长因子-β（TGF-β）、白细胞介素（IL-10、IL-4）等，抑制T细胞活性以及NK细胞对肿瘤的杀伤能力，并介导巨噬细胞向免疫抑制方向极化。此外，肿瘤细胞还会分泌细胞因子，促进血管生成，为肿瘤转移和侵袭创造条件，如血管内皮生长因子（VEGFA）、金属基质蛋白酶（MMP）等。
（2）基于肿瘤微环境中免疫细胞的逃逸机制
肿瘤微环境中的免疫细胞，在肿瘤细胞的诱导作用下，非但不能有效杀伤并清除肿瘤细胞，反而会起到促进肿瘤细胞生长和转移的作用，利于肿瘤免疫逃逸。多数实体瘤通过一系列细胞因子及趋化因子，如集落刺激因子、CC趋化因子配体、CXC趋化因子配体等促进巨噬细胞趋近肿瘤，获得抑制性表型，成为肿瘤相关巨噬细胞。改变后的巨噬细胞不仅不能吞噬、消除肿瘤细胞，反而会促进肿的瘤生长。
肿瘤微环境中免疫细胞表面的一些抑制性共刺激分子，如免疫检查点PD-1、CTLA-4等激活后对活化的T细胞有负性调节作用，降低T细胞活性甚至使其凋亡，抑制T细胞抗肿瘤免疫。此外髓系来源的抑制性细胞（myeloid derived suppressor cell, MDSC）、调节性T细胞（regulatory T cell, Treg）也可通过多种机制抑制免疫细胞的抗肿瘤活性，促进肿瘤生长。如何确定各通路中有效的靶点，并基于此开发抗肿瘤药物，使免疫系统重新被激活，逆转免疫抑制状态，将成为今后肿瘤治疗的重要任务和方向。
免疫检查点是指通过平衡共刺激和共抑制信号来控制T细胞免疫应答强度的信号通路。T细胞是机体免疫系统抗肿瘤免疫应答的核心，无论是细胞免疫疗法还是基因免疫疗法，最终目的都是激活自身T细胞免疫应答。
T细胞激活需要双信号，第一信号——抗原肽-MHC复合物与T细胞表面受体结合；第二信号——抗原呈递细胞上协同刺激分子与T细胞表面相应受体的结合。第二信号按功能可分为：激动信号和抑制信号。现已明确存在于T细胞上的细胞毒性T淋巴细胞抗原4（cytotoxic T lymphocyte antigen 4,CTLA-4），程序性死亡受体1（programmed cell death-1,PD-1），T淋巴细胞弱化因子（Band T lymphocyte attenuator, BTLA）以及淋巴细胞激活因子-3（lymphocyte activation gene 3,LAG-3）为协同刺激分子中的共抑制信号，发挥重要的负性免疫调节作用，即当肿瘤细胞侵袭机体时，肿瘤细胞提供的相应配体与之结合后，共抑制信号通路被激活，抑制T细胞的活性，起着类似免疫刹车的作用。
程序性死亡受体1（programmed death 1,PD-1，CD279）是一种重要的免疫抑制分子，CD28超家族成员。PD-1表达于活化的T细胞、B细胞、NK细胞、单核细胞以及部分肿瘤细胞，是由PDCD1基因编码，288个氨基酸组成的跨膜蛋白。PD-1结构主要包括胞外区─免疫球蛋白可变区（Ig V）样结构域、跨膜区以及胞内区。胞内区包括C端和N端氨基酸残基，含有2个独立的磷酸化作用位点，分别为免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）和免疫受体酪氨酸转换基序（ITSM）。PD-1胞外IgV样结构与其配体结合，ITSM改变，募集SHP2信号，激活下游通路。
PD-1/PD-L结合通过抑制CD3z链磷酸化和Zap-70的结合导致T细胞受体（TCR）通路全面抑制。PD-1信号导致Ras和Bcl-xL分别下调，影响细胞分泌和生存。上调BATF降低T细胞的效应功能。PD-1抑制磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/Akt通路，抑制PI3K的激活，导致下游效应包括雷帕霉素靶蛋白（mTOR）下调和FoxO1的半衰期增加。PD-1信号也会通过抑制糖酵解、促进脂肪酸的氧化等方式影响细胞代谢。综上，所有这些机制均会导致T细胞免疫效应降低，增殖减少，甚至耗竭。红色表示阻断PD-1对所有这些过程的净效应，箭头方向指示为上调和下调。
图5 PD-1/PD-L抑制T细胞通路
资料来源：《PD-1/PD-L1通路小分子抑制剂的发现》
PD-1的天然配体有两个，分别为PD-L1和PD-L2。PD-L1(Programmed death ligand 1，CD274，B7-H1)是40kDa的跨膜蛋白，由CD274基因编码，诱导表达于T细胞、B细胞、树突细胞、巨噬细胞、间充质干细胞、骨髓来源的肥大细胞和非造血细胞，在干扰素及其他炎症因子刺激应答的肿瘤组织和其他组织中都可能会迅速上调。PD-1/PD-L1通路激活后，在癌症、妊娠、组织移植以及自身免疫病中抑制免疫系统。此外，PD-L1还能与CD80结合，竞争性抑制CD80与配体结合的T细胞激活通路，成为PD-L1抑制T细胞活性的另一机制。PD-L2(Programmed death ligand 2，CD273，B7-DC)表达范围较窄，主要在活化的巨噬细胞、树突细胞、肥大细胞中表达上调。PD-L1与PD-L2有37%的同源序列，但由于主要表达载体的不同，导致调节作用是不同的。PD-L1不同于PD-L2，表达在多种肿瘤细胞中，使PD-L1成为研究PD-1/PD-L通路在肿瘤免疫治疗领域中的主要配体。通过对PD-1/PD-L结合亲和力的研究，表明PD-L2对PD-1的亲和力是PD-L1的3-4倍，因此，PD-L1/PD-1解离率相当于PD-L2/PD-1解离率的3倍。值得注意的是，PD-1/PD-L通路相互作用要比T细胞上其他抑制性蛋白弱且弱许多，如CTLA-4/B7-1，且PD-1/PD-L复合物半衰期可能是CTLA-4/B7-1复合物的1/1000-1/5000。这也是PD-1/PD-L通路能成为一个很好的免疫治疗靶点的重要原因。PD-L1对T细胞功能的影响主要依赖于TCR和CD28信号的强度。
既然阻断PD-1/PD-L1通路可以增强T细胞活性以达到肿瘤免疫治疗的效果，那么开发并利用抗PD-1、PD-L1的单克隆抗体阻断PD-1/PD-L1信号通路药物就成为应有之意。目前已经有两个PD-1抗体上市销售，分别是百时美施贵宝（BMS）的Opdivo和默沙东的Keytruda。
3 PD-1重点产品分析
3.1 Opdivo
早在80年代后期，施贵宝(BMS)林士磊(PeterLinsley)团队对T细胞CD28受体十分感兴趣，发现CD28单抗与CD28接触后，T细胞增生而且活性增强。当时推测CD28单抗起到了内源性配体的作用，而这个配体可能存在于其他免疫细胞膜上。后来终于发现了这个配体，当时称作B7/BB1，现在称为CD80或B7-1。CD28受体参与调节T细胞的兴奋功能，这种共刺激作用称为T细胞第二信号，而TCR受体传递第一信号。1987年，Golstein团队在《自然》杂志首次报道了一种新型免疫球蛋白CTLA-4受体存在于T细胞外膜，Freeman报道了在B细胞膜上发现了B7抗原。林士磊团队发现CD80也与CTLA-4受体有互动作用，起初以为参与了T细胞的兴奋作用，后来的实验证明对T细胞有抑制作用。当时林的团队已经知道阻断CD28/CD80的共刺激信号，可以减弱T细胞功能，从而治疗T细胞功能亢进为主的自身免疫性疾病，比如风湿性关节炎，或是控制肾移植后过强的免疫排斥反应，施贵宝也从这些研究中获得了两个生物药(Abatacept和Belatacept)。反之，兴奋CD28受体或阻断CTLA-4受体，则可增强T细胞抗癌作用。
1992年，日本京都大学的本庶佑教授(Tasuku Honjo)最早在淋巴细胞膜上发现了一种免疫球蛋白受体，当时认为与细胞程序性死亡有关，故命名为PD-1(Programmed cell Death 1)。继之发现T细胞膜上的PD-1受体，受到刺激时可以抑制T细胞功能，这些重要发现先后发表在不同的国际免疫学杂志上。另一个重要的发现是由华人科学家陈列平教授做出的。陈列平毕业于福建医科大学，后于美国费城德雷塞尔大学获得博士学位，先后在BMS，梅奥医学院，霍普金斯和耶鲁大学工作。1999年在梅奥工作期间，首先报道发现了PD-1配体。陈列平早年(1992)曾在《细胞》杂志中发表了B7(CD80)参与T细胞CD28和CTLA-4受体之间的共刺激作用和小鼠抗肿瘤作用的研究成果，当时尚不清楚CTLA-4受体的抑制功能。这一工作是在BMS公司完成的，该文的课题组长彼得-林士磊(PeterLinsley)是最早发现T细胞B7/CD28/CTLA-4双管通道的主要科学家。陈列平1992年这篇文章确实观察到了CD80参与癌症发生的重要性，而使用融合蛋白CTLA4Ig(Abatacept)通过结合CD80配体可以削弱小鼠的抗癌效应。但是林士磊团队的解释偏重于CD28的作用，没有解释阻断CD80与CTLA-4受体结合引发的T细胞作用。后来的研究发现这一作用就是免疫检查点抗体Yervoy抗癌作用的基础（也是与诺贝尔医学奖擦肩而过的原因之一）。
这一策略上的忽视或其他因素可能导致施贵宝抗肿瘤研究暂时错过了最佳时间，但是却给其他研究团队带来了生机。90年代初期，加州大学伯克利分校阿里森团队(James Allison)分别在《自然》《科学》和《免疫学》杂志中报道了CTLA-4和CD28参与T细胞功能调节的研究，并且证实了CTLA-4受体参与T细胞的抑制作用。阿里森团队最大的发现是在1996年《科学》杂志上报道了使用CTLA-4抗体，可以在小鼠身上增強抗肿瘤的效应，这就预示着免疫检查点抗体可以作为一种药物进行临床研发。基于此种发现阿里森和本庶佑先后申请了CTLA-4和PD-1抗体作为免疫治疗癌症的专利，这两个研发产品就是今天的Yervoy和Opdivo。
进入21世纪，新泽西州中部一家名为美达瑞(Medarex)生物公司，其主管药物开发的创始人是来自长青藤大学达特茅斯的微生物系主任冯格教授(Micheal Fanger)和他的两位同事Guyre和Ball教授。在冯格的主导下，美达瑞公司分别买进了临床前期研发药Yervoy和Opdivo。2007年，美达瑞公司成立不到20年，研发管道里至少有5个10亿美元以上的重磅产品。其中2个研发药后来被强生买断，1个被默克定夺，剩下2个免疫检查点阻断抗体也在临床早期的抗癌研究中。BMS凭借当年对免疫检查点早期研究的经验，加上地缘上的近水楼台，于2009年以24亿美元并购了美达瑞公司。由此收获了两款重磅产品。Opdivo上市的第二个完整年度即2016年，其销售金额就达到37亿美元，未来仍有适应症有望获批或者治疗方案的升级（从二线到一线），仍有较大的潜力，2018年上半年销售金额突破31亿美元。2018年6月15日，Opdivo在中国正式获批上市。
表3 Opdivo适应症及批准时间
资料来源：行业研究部
图6 Opdivo季度销售收入
资料来源：行业研究部
3.2 Keytruda
Keytruda研发项目最早可以上述到上世纪90年代，1990年Greg Carven在MIT获得化学学位之后，第一个项目就是获得Class II MHC分子HLA-DR1的结晶结构，这是一种细胞表面有关免疫重识别的分子。经过几年紧张的工作，GregCarven的工作内容被斯洛文尼亚的课题组捷足先登，抢先发表，无奈Greg只好将注意力转向使用单抗作为分子探针对HLA-DR1的精细结构进行探究。之后Greg就职于荷兰化工业巨头Akzonobel Chemicals的健康产业部门Organon，该部门当时只有20人，主要职责就是通过对单克隆抗体的研究，Greg的任务是寻找与细胞表面蛋白PD-1的结合的单克隆抗体，可以抑制T-细胞的活动，达到治疗自身免疫疾病的目的，这一项目启动于2003年，但最初的目的其实与肿瘤毫无关联。Greg Carven所发现的分子作为PD-1激动剂效果不佳，反而有非常明显的拮抗剂作用。当时全球学术界对免疫肿瘤疗法持怀疑态度，公司试验结果响应率很低，但作用持久，公司决定将赌注押在免疫肿瘤上(即pembro项目)。2007年Organon被先灵收购，整个项目组被放在先灵的2期临床线上，先灵不看好项目前景，pembro项目被搁置，经过项目组的争取，项目进入临床。2009年，先灵被默沙东收购，默沙东方面以项目前景不佳为由要求停止相关研究工作，但项目组私下仍在坚持研究。2010年，BMS（百时美施贵宝）在NEJM（新英格兰医学杂志）上发表CTLA4的论文，表明了检查点抑制剂的潜力，此外BMS的PD-1制剂也开始受到关注，默沙东方面开始重新评估PD-1的应用潜力，并于当年年中重新启动了项目，但已经落后于竞争对手BMS，其相关品种已经在2006年申请了IND。
默沙东策略性选择黑色素瘤（已经有上市产品即Ipilimumab，可以申请无需对照组的单组临床实验，加快审评）。2013年1月，默沙东利用FDA新推出的突破性疗法(break through designation(BTD))（为了加速针对治疗空白领域的药物上市而设立的特别通道），很快提出申请并获批。其后，默沙东又启动了针对非小细胞肺癌的临床研究项目，且以二线药物为主要目标。此时默沙东出现了肿瘤临床团队无法满足需求的问题，公司调整了团队人员。在非小细胞肺癌的临床上，默沙东内部排除争议，使用生物标记物筛选患者（PD-L1高表达患者），包括后续在膀胱癌、三阴性乳腺癌、胃癌等方面也沿用此战略，效率得到了提升，临床速度得到加快。这里面有值得思考的申报审评策略，选择最有效的适应症、最适合的患者进行临床。
目前Keytruda已经获得7个适应症（FDA批准），其中有非小细胞肺癌（NSCLC）、胃癌等大病种，更是在NSCLC超越Opdivo成为一线治疗方案。在适应症数量方面也紧追Opdivo（8个）。
表4 Keytruda获批适应症及获批时间
资料来源：行业研究部整理
虽然上市较Opdivo晚，但Keytruda销售金额已经于2018Q2实现了对Opdivo的超越。2018年7月26日Keytruda也获批正式在中国上市。
图7 Keytruda季度销售收入
资料来源：行业研究部
3.3 国内申报情况
目前多家公司申报了国内PD-1产品的临床，Opdivo（BMS）和Keytruda（MSD）产品已经获批上市。国内公司最快是信达生物，其已经提交上市申请。
表5 国内PD-1单抗申报情况
资料来源：米内网
值得一提的是，在国产PD-1研发的过程中，出现了现象级的产业趋势，即外资制药巨头因为此前在免疫领域布局失策，纷纷与国内创新企业合作，获取相关产品的海外市场授权。该领域收获最大的公司是百济神州，新基首付款达到2.63亿美元。恒瑞医药和信达生物虽然首付款较低，但当时两家公司都没有申报临床，可见PD-1产品受追捧的程度。
表6 国内PD-1公司与海外跨国公司的合作
资料来源：行业研究部
总结：
（1）Keytruda和Opdivo之所以能在上市后很短的时间内取得非常好的销售成果主要还是因为其显著疗效，而疗效则是来自新的理念和药物靶点。
（2）BMS对PD-1领域研究较早，也曾有世界领先级别的研究成果，开发出两个免疫系统的药物；但在后续研发中有失偏颇，没有深度发掘，导致研究PD-1的药物被其他机构主导。难能可贵的是，后续BMS重新发现行业机遇时，直接通过并购将相关品种纳入囊中，再次站在领先位置。
（3）默沙东通过并购获得相关品种，开始缺乏战略眼光，一度停止PD-1药品的临床，但看到竞争对手发表研究成果后能重新认识该品种的价值，并调动资源开始发力。虽然在时间上落后BMS4年之久，但通过一系列的策略开始追赶，包括单臂实验、利用FDA突破性疗法资格认证、大量使用生物标记物筛选患者以期更好的实现临床疗效，通过上述策略的施行快速跟进，大有后来居上的态势，在非小细胞肺癌等适应症等领域甚至先于BMS获得一线治疗资格，在适应症数量上也紧追BMS。无疑默沙东的经验也是值得行业深思的。
4 PD-L1单抗及重点产品分析
PD-L1单抗是指一种有选择性地与PD-L1结合的人源化单克隆抗体，通过高亲和力与PD-L1结合，阻止PD-L1与PD-1和CD80结合，从而让T细胞可以识别并且杀死肿瘤细胞。
PD-L1单抗与PD-1单抗不同：第一，PD-L1单抗与肿瘤细胞上PD-L1靶点结合，而PD-1单抗与T细胞上PD-1靶点结合；第二，PD-L1的半衰期短于PD-1，因此PD-L1单抗药物所需的剂量远远大于PD-1单抗，临床实验上甚至多一个数量级；第三，PD-L1的信号通路更加复杂， PD-L1可能与B7-1（CD80）共同结合CTLA-4介导其他免疫反应，可能给予PD-L1以更多的治疗选择。
因为PD-1比 PD-L1早发现近7年时间，所以在PD-1单抗首次上市的2014年的两年之后，第一个PD-L1产品才获批上市。目前有三个PD-L1产品获得FDA审批上市，分别是罗氏的Tecentrip、辉瑞的Bavencio和阿斯利康的Tmfinzi，目前适应症较少，主要是膀胱癌、皮肤癌等适应症，仅Tecentrip在肺癌领域取得突破。适应症方面PD-L1单抗和PD-1单抗差距较大，PD-1方面Keytruda有7个适应症，而Opdivo方面有8个。当然，PD-L1上市较晚，尚有适应症在临床中。如果考虑在临床的适应症，PD-L1和PD-1将有较大的重合，显示未来有相互竞争的趋势。
表7 FDA批准上市的PD-L1单抗产品
资料来源：行业研究部
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