PD-1/PD-L1的前世、今生与未来

导读：

PD-1在中国的上市让大家很是激动，不仅是因为又一颗药物类似奥美拉唑、阿托伐他汀的“重磅炸弹”可能会诞生，更是因为划时代的肿瘤新疗法登陆我国，造福本以为无药可救的肿瘤患者。

昨天推送PD-1的文章也相信很多人都意犹未尽，或者一知半解。今天我们从更科普的角度揭示PD-1/PD-L1的前世、今生与未来。

近几年在癌症领域一夜之间多了一种治疗方案，叫“PD（程序死亡性受体）-1/PD-L1免疫疗法”。

肿瘤免疫治疗是应用免疫学原理和方法，提高肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞杀伤的敏感性，激发和增强机体抗肿瘤免疫应答，协同机体免疫系统杀伤肿瘤、抑制肿瘤生长。

通俗一点

我们体内，癌细胞就像揭去封印的小恶魔，不再受人体的控制。一个变两个，两个变四个，四个变八个……癌细胞的特点就是失控性生长。

但是，人体免疫系统也不是白吃饭的。它就像是人体的铁甲卫士，专门负责截杀各路侵入人体的细菌、病毒等（比如细胞毒性T细胞，它是一种白细胞，能够侦查到被感染或发生突变的细胞）。当他发现这些细胞后就会发出毒素，启动其自毁程序（细胞程序性死亡）。

但T细胞这样玩命一路杀到底，杀红了眼，人挡杀人，佛挡杀佛，最后会把正常的健康细胞也杀死。所幸，激活一种名叫PD-1的分子，就可以关掉T细胞，使得正常细胞免受攻击。

也就是说，有了PD-1，T细胞就不会攻击正常细胞。但聪明的癌细胞也会表达PD-L1受体，和T细胞表面的PD-1结合，来迷惑T细胞。当PD-1和PD-L1结合之后，T细胞遇见肿瘤细胞就会手下留情，非但不会杀死肿瘤细胞，甚至让肿瘤细胞继续在人体内休养生息。

这该怎么办呢？

聪明的研究者们想到，只要阻止PD-1和PD-L1的结合就可以了。因此，他们研究出了分别跟这两个受体结合的抗体。

一种与T细胞表面的PD-1结合，使其重振往日雄风。另一种抗体与肿瘤细胞表面的PD-L1结合，让肿瘤细胞无法再迷惑T细胞。

最终，T细胞围剿各种肿瘤细胞，大获全胜。而这，就是我们常说的PD-1/PD-L1免疫疗法。

前世篇—CTLA-4

说到PD-1抑制剂，不得不提到CTLA-4抑制剂Yervoy®才是全球首个免疫检查点药物。

聊起CTLA-4抑制剂Yervoy®，可以说全是眼泪，如果当年BMS没有延缓CTLA-4的药物研发，或许PD-1抑制剂OPDIVO早10年就上市了。故事是这样说的：

法国人Pierre Goldstein在1987年无意中发现了T细胞上的一个分子CTLA-4，起初大家对这一分子并不在意，而纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心的James Allison教授却敏锐地意识到CTLA-4可能在肿瘤免疫里具有“非同凡响”的功能。

James Allison算是开启了通过抑制免疫检查点的途径来治疗癌症的肿瘤免疫治疗新篇章。（所以Allison是癌症免疫治疗的先驱，估计很大可能会拿诺贝尔奖哟~）

BMS开始研究CTLA-4蛋白分子对抗癌症的影响，可惜后来他们发现这只是一点曙光而已，因为这个分子是在T细胞上，而其配体（ligand）并不具备肿瘤特异性，阻断CTLA-4会激活全身免疫系统，副作用太强。 

这时候遗憾的事情发生了，BMS公司在投入免疫疗法研发方向近十年之后失去了耐心，因为看不到大的希望，于1997年决定将西雅图研发部门关掉。

某种程度上说，BMS公司当年对这一方向的不重视，某种程度上是拖延了免疫检查点药物的开发，否则这一类药物可能会早个10年问世。

不过好在2009年，BMS公司通过收购Medarex获得了ipilimumab。最终，美国FDA于2011年3月25日批准CTLA-4抑制剂ipilimumab（商标名称为Yervoy®）用于治疗晚期黑色素瘤。

今生篇—PD-1/PD-L1免疫疗法

除了CTLA-4以外，科学家陆陆续续发现了近十个免疫检查点，发现了真正具有肿瘤特异性的一个蛋白分子，也就是现在闻名天下的PD-1，从而掀起了验证通过抑制PD-1（或者PD-L1）是否能抗癌的研究新方向。

BMS公司研发的Opdivo最早于2014年7月在日本获得批准，是全球第一个获批上市的PD-1/PD-L1药物。2014年12月，Opdivo美国获批准上市。不得不说上帝还是眷顾BMS公司的。

说了这么辛酸史，肯定有人还是会问究竟PD-1/PD-L1究竟为什么会有这么大的魔力会激起科学家、医生和病友们如此大的兴趣呢？

持久性：对PD-1抑制剂有效的病人，疗效维持的平均时间较长，部分病友甚至维持了五年、十年。PD-1抑制剂的出现，让恶性黑色素瘤、肺癌、肾癌等多种肿瘤的生存时间明显延长，5年生存率甚至翻倍。对于那些使用PD-1抑制剂达到完全缓解、疗效维持时间超过5年的幸运儿，不少乐观的医生甚至认为这部分人已经被“临床治愈”，这是肿瘤医学史上，开天辟地、从未有过的。

广谱性：PD-1抑制剂，目前看来，对于绝大多数肿瘤，都是可以尝试的。目前临床试验以肿瘤突变负荷高，微卫星不稳定的肿瘤为主，包括黑色素瘤、肺鳞癌、肺腺癌、小细胞肺癌、胃肠道肿瘤、头颈癌、肝癌等。

低毒性：PD-1抑制剂毒副作用，相对于传统的放化疗等治疗要小的多，3～4级严重不良反应的发生率，降低了一半甚至更多。

现在我们再来扒一扒目前世界上，还有哪些PD-1/PD-L1已经上市：

Keytruda由默沙东公司开发，是美国FDA批准的第一个PD-1免疫检测点抑制剂。2015年，美国前总统卡特晚期黑色素瘤在Keytruda的作用下，神奇消失；在今年结束的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，Keytruda更是展现了治疗多种癌症的潜力。

罗氏的Tecentrip（Atezolizumab）于2016年5月获批用于尿路上皮癌（膀胱癌），是全球第一个上市的PD-L1抑制剂。2016年10月被批准用于治疗靶向药、化疗失败的非小细胞肺癌患者。

2017年3月，美国FDA宣告同意由德国默克公司与辉瑞一起研制的免疫疗法新药Bavencio上市，用于治疗梅克尔细胞癌（MMC，一种稀有肿瘤）, Bavencio成为全球第四个PD-1/PD-L1抗体药物

2017年5月，PD-1/PD-L1抑制剂竞技场迎来了第五名玩家，阿斯利康PD-L1单抗Imfinzi 获得美国FDA加速批准，用于治疗晚期或转移性尿路上皮癌。

目前全球上市的5个 PD-1/PD-L1抑制剂均属于大分子抗体类药物。

Opdivo

Keytruda

Tecentriq

Bavencio

Imfinzi

非小细胞肺癌

非小细胞肺癌

非小细胞肺癌

梅克尔细胞癌

尿路上皮癌

恶性黑色素瘤

恶性黑色素瘤

尿路上皮癌

肾细胞癌

霍奇金淋巴瘤

头颈部鳞癌

尿路上皮癌

结直肠癌

肝癌

胃癌

未来篇

PD-1/PD-L1掀起了肿瘤治疗领域的新篇章。

随着科学家和医务工作者们对于肿瘤机理和药物治疗的不断改进和创新，新的PD-1/PD-L1也将会陆续诞生，并进一步提高肿瘤治疗的疗效和患者生存率以及生活质量。也许，在不远的未来，完全治愈肿瘤疾病将会从梦想变成现实！

对于我们中国的老百姓而言，得益于优先审批的绿色通道，Opdivo这款患者急需的PD-1在中国的审批一路畅通，于今年6月批准上市。而仅过了1个月，Keytruda也登陆中国，而且从递交到获批用时不到6个月，创下了中国进口抗肿瘤生物制剂最快审批记录。

就获批适应症情况来看，PD-1的使用仍较为受限，Opdivo获批的适应症仅为表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患。Keytruda目前的适应症为局部晚期或转移性黑色素瘤。除了以上提到的进口药以外，目前至少已经有17个国产的PD-1抑制剂（PD-1抗体、PD-L1抗体）进入临床试验或者即将进入临床试验，有望在1到两年内进入市场。

PD-1抑制剂以及其新的适应症会获批的越来越快，也会有更多的肿瘤患者能用得上这类好药。

放眼世界的历史长河，早在上世纪50年代，人们就掀起了肿瘤免疫学研究的热潮，2013年，《科学》杂志将免疫治疗列为年度十大科学突破之首，这也让免疫疗法再次成为全球研发的热点。目前除了PD-1抑制剂这一类的单克隆抗体以外，还有细胞治疗（比如最近大火的CAR-T疗法），肿瘤疫苗（如宫颈癌疫苗），小分子抑制剂，免疫系统调节剂等。

常笑健康提醒您

临床肿瘤学正在逐渐迈入精准医疗时代、免疫治疗的新纪元。未来，不仅仅是肿瘤疾病，也许很多人类目前无法攻克的疑难杂症都将随着新的治疗手段的诞生得以解决！