干货 | 表面活性剂在药剂学上的应用

表面活性剂在药剂学上的应用

   随着合成化学工业的发展,具有各种性能的表面活性剂陆续问世,使其在制药工业中的应用有了较为迅猛的发展。本文主要论述表面活性剂在药物制剂、药物合成及药物分析中的应用现状及进展。

1 表面活性剂做辅料在药物制剂中的应用

   表面活性剂作为药物制剂辅料,在传统剂型(如片剂、乳剂、液体制剂等)和新剂型(膜剂、脂质体、微球、泵片、滴丸、共沉物)中均有广泛的应用。表面活性剂的特殊性质,使其在各类药物中能够同时发挥润湿、乳化、增溶等作用。

1.1 在液体制剂中做增溶剂

   在药剂学中常遇到一些难溶于水的药物要配成水溶液的问题,这时增加难溶物溶解度便成了关键,目前解决此类问题的措施之一是加入表面活性剂,使难溶药物加溶在胶束内,增大其溶解度。增溶剂在药物制剂中有很多应用,可用于口服制剂、注射剂等。内服制剂和注射剂所用的增溶剂大多属于非离子型表面活性剂。选择增溶剂时要慎重,先考虑有没有毒性,会不会引起红血球破坏而产生溶血作用,还要考虑增溶剂的性质是否稳定,要注意不能与主药发生化学反应。有些增溶剂会降低杀菌剂的效力,有的还会使口服液制剂产生不良气味。增溶剂可防止或减少药物氧化,增强生理活性。

1.2 在微乳做乳化剂

   微乳是由水相、油相、表面活性剂与助表面活性剂在适当比例条件下形成的透明体系。其乳滴的粒径约为10~100 nm。近年来微乳在药学中的应用越来越广泛。助表面活性剂在微乳中主要起三方面的作用:协助表面活性剂降低界面张力；增加界面流动性,减少微乳形成时的界面弯曲能,使微乳自发形成；调节表面活性剂的HLB值,使表面活性剂在油-水界面上有较大的吸附。

1.3 在混悬剂中做助悬剂混悬剂

   混悬剂是指难溶性固体药物以微粒形式分散在液体介质中所形成的非均相分散体系。它具有载药量大、防止药物氧化水解、掩盖药物不良气味、易吞咽等优点,是一种制备简单而应用广泛的药物剂型。但作为热力学不稳定体系,混悬剂存在着离子聚集和沉降等问题。混悬剂的稳定性取决于微粒的沉降、结晶状态、微粒的润湿、电位、制品的流变性。稳定的混悬剂黏度较大,不分层,为此需加入助悬剂、絮凝剂和反絮凝剂。表面活性剂作为助悬剂,是保持混悬剂物理稳定性的重要辅料之一。它在两相界面形成溶剂化膜和相同电荷,使混悬剂微粒稳定；同时它还能降低分散相和溶剂间的界面张力,以利于疏水性药物润湿和分散。表面活性剂在此类应用中除了起助悬作用外还有润湿作用。如以羟丙基甲基纤维素(HPMC)为助悬剂制备布洛芬混悬剂,经Hakke黏度测定仪测定为假塑性流体,其药物含量稳定。此外有研究表明,蜂蜡和卵磷脂两种助悬剂可以合用作为刺五加混悬剂中的稳定剂。

1.4 在片剂和丸剂中做润湿剂

1.4.1 在片剂中的应用

   片剂的研究、开发和生产发展很快。伴随着片剂辅料的发展和改进,新型表面活性剂的应用,又大大推动了剂型的改进和创新。辅料必须要有较高化学稳定性,不与主药反应,不影响主药释放、吸收,对人体无害,来源广泛,成本低廉。常用的辅料包括润湿剂、胶粘剂、崩解剂、滑润剂、稀释剂和吸收剂等。表面活性剂作为片剂辅料,可做润湿剂和崩解剂。

(1)表面活性剂做片剂润湿剂表面活性剂能降低表面张力,因此能改变固-液体系的润湿性能,满足实际需要。表面活性剂分子中的两亲基团吸附于固体表面,形成定向排列的吸附层,降低界面自由能,从而有效地改变固体表面润湿性质。在水和低能固体组成的体系中,加入表面活性剂可改善体系润湿性质,使水能很好润湿固体。

(2)表面活性剂做片剂崩解剂的辅料

   表面活性剂可用作片剂的辅助崩解剂。疏水性药物或用疏水性强的润滑剂压制的片剂,可因润湿剂的加入,使体液中水分易于粘附并通过片剂毛细管孔渗透到片芯,致崩解剂溶胀而产生崩解作用。崩解后的粒子又可因表面活性剂(润湿剂)的存在而不致絮凝,保持较大比表面,或对药物起增溶作用,从而增加溶出度,增加生物利用度。片剂中加入适量表面活性剂可增大药物的溶出速度,这主要是湿润和助溶作用。表面活性剂亦可改变机体吸附膜的性质,使药物更容易为机体所吸收。表面活性剂的存在,使水更易于透过孔隙,使片剂加快崩解。聚乙烯吡咯烷酮(PVP)也具有良好的促进片剂崩解性能,如谷福根等将解热、镇痛、消炎药双氯灭痛(DFS)和B-环糊精制成包合物,并制成分散片剂,其中以PVP为片剂崩解剂的辅料,经实验发现其崩解性能良好[12]。盐酸二甲双胍片剂中加入微晶纤维素、PVP胶浆、以及高效崩解剂交联PVP、低取代羧丙基纤维素(L-HPC)、交联羧甲基纤维素钠(交联CMC-Na)后,可在1 min内崩解,2 min内药物溶出达95%以上；难溶性药物氧氟沙星加入上述辅料后,各项质量指标均大为提高,崩解时限在3 min以内, 10 min内可溶出80% ~95%。

1.4.2 在丸剂中的应用

   丸剂是古老剂型之一,属中药制剂。近年来表面活性剂在滴丸中应用较多。

滴丸是指用滴制法制成的丸剂。固体或液体药物经溶解、乳化或混悬于适宜的熔融态基质,经滴管滴入另一不相混溶的冷却剂中,使液滴成球状冷却凝固成丸,取出,洗去冷却剂,干固即得。表面活性剂在滴丸剂中的作用主要是改善难溶药物的吸收和溶出,提高其生物利用度。这类应用中,以聚乙二醇类(PEG)最多,这是由于其化学稳定性好、易溶于水、能释放水溶和油溶性药物。此外,有人主张在药物-PEG滴丸中加第三种成分(崩解剂或助溶剂),认为这样有助于药物和PEG的互溶,提高药物溶出度。

1.5 在软膏剂及栓剂中做基质的辅料

1.5.1 在软膏剂中的应用

   软膏剂是细微粉末状药物与基质配合而成的半固体外用涂敷制剂。其作用情况决定于药物的性质和基质特性。软膏基质主要有油脂性基质和乳剂基质两类。乳剂基质又可分为油包水型(W/O)和水包油型(O/W）。表面活性剂在软膏剂中主要做乳化剂,起乳化作用。它还能做吸收促进剂,增加软膏基质的吸水性,从而加速皮肤对药物的吸收。表面活性剂也能做渗透剂,使药物分散细致,乳化皮脂腺分泌物,降低表面张力,使药物和皮肤组织接触更加紧密,从而有利于药物穿透。

1.5.2 在栓剂中的应用

   栓剂是塞入肛门、阴道、鼻腔等腔道的一种固体剂型。随着医药技术的发展,发现栓剂不仅在局部有治疗作用,如润滑、收敛、止血、抗菌、消炎、杀虫、止痒、局部麻醉等,还能通过黏膜吸收起全身作用,治疗各种疾病。栓剂基质对释药速度及药物吸收的影响很大。加入表面活性剂的乳剂基质和水溶性基质的吸收和释药一般均快于脂溶性基质。表面活性剂在栓剂中不仅是良好的乳化剂,还能促进药物在黏膜内的吸收。表面活性剂做吸收促进剂可以增加药物的生物利用度,增加药物的生物膜透过性。对于脂溶性的难以吸收的药物,可加入吐温-60、吐温-65、吐温-80、卖泽类等提高其吸收速度。

2 表面活性剂做相转移催化剂在药物合成中的应用

  在化学药物合成中经常遇到非均相反应,这类反应速度慢、效果差。过去一般多使用能和水发生互溶的极性质子溶剂,如:甲醇、乙醇、异丙醇等来进行改善,后又使用二甲基亚砜、二甲基甲醇胺、乙腈、二氧六环、六甲基磷酰胺等极性非质子溶剂。极性质子溶剂能使阳离子发生强烈的溶剂化作用,使其能很好地溶于有机相中,但是阴离子在极性溶剂中受到较强的溶剂化会使反应活性下降；在极性非质子溶剂中阳离子受到较强的溶剂化,而阴离子的溶剂化会变弱,从而使反应加强。虽然使用极性非质子溶剂使活性有所改善,但两者都存在着价格高、反应后分离操作复杂、溶剂回收困难等缺点,且在工业生产中还需要考虑到排水和排污等措施。

   1956年发展了相转移催化技术,并发现不少表面活性剂做相转移催化剂(PTC)可使反应在非均相体系中进行。它能改变离子的溶剂化程度,增大离子的反应活性,加快反应速度,简化处理手续,提高反应效率[21]。有机药物分子结构十分复杂,往往要经过几步甚至十几步的反应才能合成。通常至少有一步,甚至几步可用相转移催化法进行。可用作相转移催化剂的表面活性剂有:季铵盐类、磷盐和N-烷基膦酰胺、次甲基桥磷或氧硫化合物类、多醚类及含硫聚合物等。

3 表面活性剂做增溶增敏剂在药物分析中的应用

   药物分析是分析化学原理、方法和技术在药学研究及生命科学研究领域中的具体应用。药物分析包括体液中的药物及药物残留量的分析。发展的主要趋势是如何能够简便而快速地从复杂组成的样品(含体液)中灵敏、可靠地监测一些痕量成分,以了解进入体内的药物在体内的吸收、分布、排泄、代谢及转化信息,以及药物分子与受体分子之间的关系,减少药物的毒副作用,改造药物的分子结构,为研制疗效更好、毒性更低的药物提供可靠信息。常用的药物分析方法有薄层色谱法、气相色谱法、高效液相色谱法、超临界流体色谱法、毛细管电泳技术及紫外分光光度法等。目前,药物荧光光谱分析法异军突起,越来越引起分析工作者的极大关注。

   荧光分析法具有高灵敏度、高选择性、信息量丰富、检测限低等特点。某些药物自身能发射强的或者较强的荧光,可用荧光分析法直接进行检测。；然而某些药物自身不能发射荧光或者荧光较弱,这时就必须加入适当、适量的表面活性剂进行增溶、增敏。可选用的表面活性剂如十二烷基硫酸钠(SDS)、溴化十六烷基三甲铵(CTMAB)、溴化十六烷基吡啶(CPB)、聚乙烯醇(PVA)等。此类应用中,表面活性剂形成亲水基朝外、憎水基向内的胶束,包裹住难溶于水的物质,从而使其溶解度显著增加；同时,被胶束增溶的荧光物质的极性、黏度、含氧量、刚性、介电常数、立体化学结构和产物电荷分布等微环境与其在本体溶液中已大不相同。因此许多客体及客体配合物的荧光强度明显增大。胶束的存在,大大降低了荧光分子的非辐射过程速率,而辐射速率常数改变不大,因此,量子效率增加,激发光寿命增长,起到了增溶、增敏的作用。

4 展望

在不同类型的表面活性剂中,非离子表面活性剂在制药工业中的应用尤为突出。它的性能在许多方面均优于其他离子型表面活性剂。如:稳定性高；不受强电解质、酸、碱、盐的影响；与其他表面活性剂相容性好,能很快混合使用；在水和有机溶剂中都有较好的溶解性能；由于在溶液中不电离,所以不易在固体表面发生吸附。特别重要的是非离子表面活性剂毒性和溶血作用小,能与大多数药物配伍,所以既可供外用也可供内服,甚至可用于注射剂。随着几年表面活性剂的发展日趋绿色天然,表面活性剂的研究转向安全、温和、无毒、易生物降解等方向,具有这些特点的表面活性剂在制药工业中的应用将更为广泛。可以预见,随着表面活性剂的应用研究日益深入,它在制药工业中的应用将会受到越来越多的重视,这将推动制药工业向更深层次发展。

 

参考文献

 

[1] 许兴辰.表面活性剂的增溶作用在药物制剂中的应用.天津化工,2000

[2] 王晓黎,蒋雪涛,刘皋林,等.O/W型微乳对水难溶性药物增溶作用的研究.第二军医大学学报,2002

[3] 张天胜.表面活性剂应用技术.北京:化学工业出版社,2001

[4] 李德强,赵伯钦,张南雁,等.肺吸入胰岛素气雾剂的研制及动物实验研究.西北国防医学杂志,2000