营养物质和能量代谢必需辅酶初识辅酶Ⅰ：
1904年诺贝尔奖获得者Sir Arthur Harden发现一种物质在酵母发酵中具有重要作用，并将其命名为辅酶Ⅰ。这是人类历史上首次发现的辅酶类物质，比辅酶Q10的发现足足早了53年。限于技术原因，直到20世纪20年代，Hans von Euler-Chelpin成功从酵母提取物中分离出辅酶Ⅰ，并发现其二核苷酸的基本结构，大大加速了它的研究进展。20世纪30年代，OttoWarburg和Christian发现了辅酶Ⅰ可以将氢离子转移到其它分子物质上，在氧化还原反应中具有重要作用，正式拉开辅酶Ⅰ生理功能研究的序幕。
辅酶Ⅰ(Coenzyme Ⅰ，NAD+)，又称烟酰胺腺嘌呤二核甘酸或二磷酸烟苷，它在细胞物质和能量代谢方面的生理功能率先被科学家发现。作为生物催化反应必不可少的辅酶，参与上千种生理反应，如细胞三羧酸循环(TCA)、脂肪β氧化、酒精代谢等过程，在糖、脂肪、氨基酸等营养物质的代谢利用过程中具有重要作用。特别是线粒体内的辅酶Ⅰ(NAD+)在TCA循环中接受电子传递还原成还原型辅酶Ⅰ(NADH)，通过电子传递能够抑制自由基生成，增加谷胱甘肽含量，抑制细胞色素C从线粒体释放。同时，作电子传递链最重要的氢供体，1mol辅酶Ⅰ可以参与生成3mol ATP，是细胞能量的重要来源。另外，辅酶Ⅰ在体内的代谢物如辅酶Ⅱ[NADP(H)]、烟酰胺(NAM)、ADP核糖等物质在能量代谢、氧化压力调节和信号通路传递方面有着重要作用。
重识辅酶Ⅰ：
NAD+依赖性ADP核糖基转移酶唯一底物
随着分子生物学研究技术的发展，辅酶Ⅰ更多重要的生理功能被逐渐揭开。其中最重要的一项发现是一类二磷酸腺苷(ADP)核糖基转移酶只能利用它作为底物生成特定ADP核糖和烟酰胺，在不同组织细胞中发挥重要生理功能。这类酶被称为NAD+依赖性ADP核糖基转移酶，在体内主要有三种：1.ADP核糖基转移酶或聚ADP核糖基聚合酶(PARP)，它利用辅酶Ⅰ生成多聚ADP核糖基蛋白，参与DNA修复、基因表达、细胞周期进展、细胞存活、染色体重建和基因稳定性等；2.环ADP核糖聚合酶(cADP合酶)，它是由一对细胞外酶(淋巴细胞抗原CD38和CD157)组成，它们以辅酶Ⅰ为底物生成环ADP核糖(重要的钙信号信使)，在钙稳态维持和免疫应答方面具有重要生理意义；3.Ⅲ型组蛋白去乙酰化酶(Sirtuins)，它们是一类组蛋白去乙酰化酶，在哺乳动物内有7种不同的亚型(SIRT 1-SIRT 7)，利用辅酶Ⅰ对蛋白进行去乙酰化和生成氧代乙酰基ADP核糖，调节多种细胞功能。Sirtuins对代谢平衡的调节将直接影响到与代谢相关的各种疾病。如SIRT 1在辅酶Ⅰ的参与下调节组蛋白的乙酰化状态，对增强心脏耐受氧化应激反应、调节心肌能量代谢及抗衰老等起着重要作用。多项研究表明外源性给予辅酶Ⅰ后，能够有效提高细胞内辅酶Ⅰ含量，Sirtuins(如SIRT 1和SIRT 3)活性增强，发挥细胞保护作用。如辅酶Ⅰ含量增加会加强SIRT 3活性，显著增加抗氧化剂、MnSOD和过氧化氢酶表达，减轻氧化压力介导的心肌细胞或肾脏细胞凋亡。
聚焦辅酶I：
全力修复细胞损伤
在健康状态下，人体内辅酶Ⅰ含量稳定，作为营养物质、能量代谢的必需辅酶和NAD+依赖性ADP核糖基转移酶的唯一底物，维护人体正常生理活动。特别是近些年来发现它是细胞损伤修复过程中的“引擎”和“燃料”，一方面它被NAD+依赖性ADP核糖基转移酶用来启动修复细胞损伤的程序，促进细胞DNA修复，抑制细胞凋亡信号产生；另一方面促进营养物质代谢和ATP合成，为受损细胞提供充足的物质和能量，促进细胞恢复。
随着年龄增长，人体组织中辅酶Ⅰ的含量随年龄增长显著降低，同时伴随着细胞代谢功能减弱和衰老。这种含量变化在心脏和脑组织中尤为明显。在缺血情况下，辅酶Ⅰ含量降低是心脏代谢抑制的一个显著特点并会加剧缺血心肌损伤。脑组织中辅酶Ⅰ含量同样也会随年龄增长显著降低。2015年《美国科学院院报》一项研究表明，人体下丘脑中辅酶Ⅰ含量随年龄增长显著下降，造成脑部细胞线粒体中有氧代谢和氧化磷酸化过程抑制，导致脑部能量供给不足。除了年龄增长造成的辅酶Ⅰ含量降低外，当急性创伤、感染、炎症、缺氧、辐射、化学毒物和衰老等因素出现时，体内辅酶Ⅰ含量也会明显降低，加速疾病发生或进展。造成辅酶Ⅰ匮乏的原因主要是体内消耗加速与代谢合成受阻。如创伤、炎症、缺氧、辐射、化学毒物等因素会造成细胞DNA严重受损，细胞内DNA修复酶PARP被大量激活并持续消耗大量的辅酶Ⅰ来进行受损DNA修复，造成细胞内辅酶Ⅰ匮乏。直接后果是线粒体功能受到抑制，ATP产生减少，细胞能量不足，凋亡信号被激活并释放，最终细胞凋亡。同时，其它NAD+依赖性ADP核糖基转移酶受到抑制，信号通路受阻，细胞活力减弱，细胞正常生理功能受阻，最终加速疾病发生或进展。
大量医学研究表明，体外补充辅酶Ⅰ可有效恢复体内辅酶Ⅰ水平，增强组织细胞抗氧化能力，抑制凋亡信号传导，恢复细胞正常功能，预防疾病发生或抑制疾病进展。在心脏疾病方面，辅酶Ⅰ通过调节心肌能量代谢和调节相关信号通路降低心肌损伤。德克萨斯大学医学部麻醉科在《British Journal of Pharmacology》发表了一项研究，发现在心肌氧糖剥夺损伤情况下，恢复辅酶Ⅰ含量是ATP再生的先决条件并且观察到辅酶Ⅰ代谢途径在生物能恢复中具有重要作用。《The Journal of Biological Chemistry》的一项研究表明，补充辅酶Ⅰ(NAD+)可显著改善心肌受损后的能量代谢情况，并且通过激活Sir3-LKB1-AMPK通路抑制心肌肥大反应。重庆医科大学附属第一医院麻醉科在《Fundamental & Clinical Pharmacology》杂志上发布的研究结果显示，外源性给予辅酶Ⅰ可显著恢复Sir1活性，降低p53乙酰化水平，抑制凋亡信号，显著降低缺氧/复氧条件下心肌损伤，为临床治疗缺血再灌注心肌损伤提供了证据支持。在脑部疾病方面，国内外大量研究证实辅酶Ⅰ可以减少氧化应激引起的神经元死亡和星形胶质细胞死亡。细胞内保持充足的辅酶Ⅰ，对神经功能退化和缺血性脑损伤有着预防和治疗作用。如上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科主任医师刘建荣在一项研究中发现辅酶Ⅰ可以通过抑制细胞自噬等途径减少小鼠模型中的缺血性脑损伤。
此外，辅酶Ⅰ可通过激活和促进先天免疫细胞成熟、产生抗炎因子和抑制调节性T细胞等作用，增强免疫应答能力。在小鼠模型中发现，辅酶Ⅰ降低辐射引起外周血白细胞下降和骨髓细胞的凋亡率，增加辐射小鼠的存活率。2014年《Apoptosis》杂志发表的研究表明，辅酶Ⅰ可以显著降低炎症反应中中性粒细胞的凋亡率，延长中性粒细胞存活时间，是一种有效的中性粒细胞存活因子。
辅酶Ⅰ制剂在疾病防治中作用凸显
在国外，还原型辅酶Ⅰ(NADH)已率先被应用于治疗多种疾病，但是还原型辅酶Ⅰ价格昂贵，纯化困难，活性不易保存，难于生产应用。它在体内的另一种形式——氧化型辅酶Ⅰ(NAD+)不存在以上缺点，可以在体内快速转化成还原型辅酶Ⅰ后发挥作用，同时作为NAD+依赖性ADP核糖基转移酶的唯一底物，具有修复缺血性损伤、抑制细胞凋亡、抵抗和修复辐射或化学药物毒性、增强机体免疫等作用，在临床上可以用于预防和治疗多种疾病。
在国内，以辅酶Ⅰ(NAD+)为单独成分的制剂只有注射用辅酶Ⅰ。在早期的临床应用中，上海第九人民医院的徐济民教授发现辅酶Ⅰ对改善冠心病胸闷、心绞痛等症状有一定作用，对改善心电图亦有效。并且发现大多数患者注射后自觉精神振奋、食欲亢进、睡眠佳，具有有改善体质的作用，且副反应少。另外有研究报道，注射用辅酶Ⅰ联合术后早期的肠内营养应用，能够改善老年食管癌患者机体防御能力，控制炎症反应，促进白蛋白合成，减少手术创伤后并发症的发生，具有很好的临床应用价值。以辅酶Ⅰ为单独成分的注射用辅酶Ⅰ作用机理清晰、安全性高，具有“促进营养物质和能量代谢+抗深度氧化损伤+调节免疫”的功能，将在多种疾病预防和治疗中凸显优势，发挥重要临床价值。
辅酶Ⅰ与辅酶Q10浅析
辅酶Q10：
站在舞台中央的明星
1957年，美国的Crane教授在牛心脏线粒体中发现了辅酶Q10；同年英国的Morton教授从维生素A缺陷的小鼠肝脏中也得到了这种化合物，并将其命名。辅酶Q10(coenzyme Q, ubiquinone)，又称癸烯醌、泛醌和维生素Q10，是脂溶性维生素类似物。其富含于人心脏、肝脏、肾脏和胰腺中。
电子呼吸链及自由能变化
辅酶Q10具有促进氧化磷酸化反应和保护生物膜结构完整性的功能。它参与线粒体氧化磷酸化与ATP的产生过程，调控细胞氧化还原环境，在电子穿膜过程中辅酶Q10携带还原电子进入囊泡或带出胞外，并参与内膜和质膜的质子梯度的形成。在体内呼吸链中质子移位及电子传递中起重要作用，是细胞呼吸和细胞代谢的激活剂，也是重要的抗氧化剂和非特异性免疫增强剂。1977年，日本实现了微生物工业化生产辅酶Q10，推动了它的工业化发展。同时，随着临床医学和流行病学研究的不断深入，辅酶Q10已被证实具有抗氧化和清除自由基，抗肿瘤和提高人体免疫力，缓解疲劳和提高运动能力，防老抗衰以及保护心血管等多种保健功效。除了药用外，辅酶Q10可以作为某些高级化妆品的添加剂及食品中的添加剂等，是食品、药品、化妆品等工业的重要原料。
辅酶Ⅰ：
厚积薄发的明日之星
1904年诺贝尔奖获得者Sir Arthur Harden发现一种物质在酵母发酵中具有重要作用，并将其命名为辅酶I。这是人类历史上首次发现的辅酶类物质，比辅酶Q10的发现足足早了53年。辅酶Ⅰ(coenzymeⅠ,NAD+)，又称烟酰胺腺嘌呤二核苷酸或二磷酸烟苷，是水溶性维生素B3的衍生物。其富含于各类组织细胞中，尤其是能量需求大的组织，如心脏、大脑、肌肉和肝脏。
辅酶Ⅰ与辅酶Q10浅析
作为生物催化反应中必不可少的辅酶，它参与上千种生理反应，如细胞三羧酸(TCA)循环、脂肪酸β氧化、酒精代谢等过程，尤其在糖、脂肪、氨基酸等营养物质的代谢利用过程中具有重要意义。线粒体内的辅酶Ⅰ在TCA循环中接受电子传递，被还原成还原型辅酶Ⅰ(NADH)，通过电子传递能够抑制自由基生成，增加谷胱甘肽含量，抑制细胞色素C从线粒体释放，维持线粒体正常膜电位和功能。其中作为电子传递链起始的氢供体，它将质子传递给辅酶Q10，参与ATP生成。与辅酶Q10相比，辅酶Ⅰ抗氧化的能力更强，可以促进辅酶Q10在体内发挥生理功能。同时，它是NAD+依赖性二磷酸腺苷(ADP)核糖基转移酶唯一能利用的物质，这类酶[主要为ADP核糖基转移酶或聚ADP核糖基聚合酶(PARP)、环ADP核糖聚合酶(cADP合酶)、Ⅲ型组蛋白去乙酰化酶(Sirtuins)]只能利用辅酶Ⅰ作为底物，生成ADP核糖和烟酰胺，在不同细胞中发挥重要生理功能。这一点是它与辅酶Q10最显著的差异，也决定了它在体内具有更多的生理功能。
与辅酶Q10相比，生产工艺制约了辅酶Ⅰ大规模工业化生产。随着分离纯化技术的成熟，工业化大规模生产辅酶Ⅰ成为了现实。值得一提国内已有以辅酶Ⅰ(NAD+)为单独成分的制剂--注射用辅酶Ⅰ。它成分明确、作用机制清晰、安全性高，具有“促营养物质和能量代谢+抗深度氧化损伤+调节免疫”的功能，有较高的临床应用价值。
■张蓝飞 王磊
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