文章来源：中华肝脏病杂志, 2017,25(04): 249-253
作者：王淑珍 丁惠国
肝硬化内脏血管扩张，导致肾素-血管紧张素-醛固酮-血管加压素系统激活是腹水形成的关键因素。理论上讲，拮抗醛固酮、收缩血管、血管加压素V2受体及血管紧张素受体拮抗剂均是防治肝硬化腹水的重要靶点。15%～20%肝硬化腹水患者即使强化利尿剂治疗（螺内酯160 mg/d联合呋塞米80 mg/d)治疗至少l周仍无应答反应，被认为是顽固性腹水。目前托伐普坦、腹腔穿刺大量放腹水（4 000～6 000 ml/次，1次/d）联合白蛋白（4 g/L）、腹水超滤浓缩回输、经颈静脉肝内门体分流术及肝脏移植是治疗顽固性腹水的有效方法。在未来，缩血管活性药物、利福昔明及腹水引流泵等新的治疗方法研究与应用，可进一步提高顽固性腹水的治疗效果，减少对肝脏移植的需求。
一、顽固性腹水的定义及诊断标准
1996年国际腹水俱乐部[4]、2010年欧洲肝病学会（EASL）[5]、2012年美国肝病研究学会（AASLD）[6]推荐的肝硬化顽固性腹水诊断标准基本一致，主要包括以下几点：（1）强化利尿剂及限盐（螺内酯400 mg/d联合呋塞米160 mg/d和限钠饮食（< 90="" mmol/d）治疗至少l周无应答反应。治疗无应答反应的标准：①4="">< 0.8="">< 50="">[7]。2014年肝硬化顽固性腹水的诊断标准[8]：（1）强化利尿剂（螺内酯160 mg/d联合呋塞米80 mg/d）至少l周或大量放腹水（4 000～6 000 ml/d）2周无治疗应答反应。（2）因利尿药物相关的严重并发症而限制利尿药物剂量递增。
根据上述定义和诊断标准，大量或张力性腹水、或因利尿剂停药或减量导致的复发性腹水，临床不能认为是顽固性腹水。
二、顽固性腹水药物治疗的理论基础
各种病因引起肝脏的持续损伤，向肝纤维化、肝硬化病理学进展过程中，炎症、肝星状细胞活化、新生血管形成等导致肝窦毛细血管化、血管内皮细胞功能障碍[1]。内皮细胞功能障碍的特征为一氧化氮等血管扩张因子释放不足，并伴随着血管收缩因子（肾上腺素和血栓素A2、血管加压素）增加。肝内阻力增加是肝硬化门静脉压力增高的首要因素，也可能是未来门静脉高压症治疗的新靶点。同时，肝硬化内脏及外周血管扩张导致血容量相对不足，激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统及血管加压素水平显著增加，引起水钠潴留及腹水[2,3]。肝硬化低蛋白血症、门静脉高压及淋巴回流障碍时，大量的血容量淤积于门静脉系统所属脏器，不再参与有效血液循环，导致动脉系统充盈不足，肾脏血流动力学严重障碍，而肾小管重吸收功能增强（球-管功能失衡），出现显著水钠潴留及急慢性肾损伤，从而形成顽固性腹水。这些病理生理学变化及其机制也是目前肝硬化腹水药物治疗的理论基础（图1）。
图1 肝硬化腹水形成的病理生理机制及药物治疗的理论基础
三、顽固性腹水的新治疗模式
醛固酮拮抗剂是治疗肝硬化腹水的主要药物，欧美指南推荐螺内酯最高剂量400 mg/d，或联合呋塞米（最大剂量160 mg/d）[5,6]。也有研究报道最初螺内酯与袢利尿药联合，并逐渐增量的效果更好[9]。但是，药品说明书显示螺内酯、呋塞米常规用量上限分别为100、80 mg/d。且肝硬化腹水患者单次静脉注射呋塞米40 mg后，肾小球滤过率显著降低[10]。因此，肝硬化腹水患者螺内酯、呋塞米的最适安全应用剂量一直存在争议，为了避免大剂量利尿药物的不良反应及肾脏损伤的风险，当肝硬化腹水患者接受强化利尿剂（螺内酯160 mg/d联合呋塞米80 mg/d）治疗1周无应答反应，被认为是顽固性腹水可能是合理的。除了螺内酯、呋塞米外，临床也一直努力探索肝硬化顽固性腹水新的治疗模式。
1．高度选择性血管加压素2型受体（V2）拮抗剂：
主要包括利伐普坦（lixivaptan）、托伐普坦（tolvaptan）、萨特普坦（satavaptan）、考尼伐坦（conivaptan）等。迄今，仅托伐普坦是被日本及中国等国家批准为治疗肝硬化腹水的新型排水药物，也是目前治疗腹水伴有低钠血症的最理想药物。应用托伐普坦（7.5～15 mg/d）治疗肝硬化腹水和（或）伴低钠血症患者证据显示，短期（< 14="">[7,11]。因此，托伐普坦的应用，将改变以大剂量螺内酯、呋塞米为核心的肝硬化腹水治疗方案，而以消除腹水、保护肾功能为重要目标。但是，托伐普坦长期治疗肝硬化顽固性腹水患者的安全性及疗效仍需要进一步验证。
2．腹腔穿刺大量放液：
腹腔穿刺大量放腹水（large volume paracentesis，LVP）是治疗顽固性腹水的有效方法[1,2,3]。在20世纪60年代，由于强效和安全利尿剂的应用，而LVP可能引起严重的不良反应，如肝性脑病、心脏功能障碍、低钠血症、肾功能衰竭等，该治疗方法逐渐被废弃[12]。LVP最常见的并发症是有效循环血容量降低和肾功能损伤，称为穿刺后循环功能障碍（post-paracentesis circulatory dysfunction，PPCD）[13]。随机对照试验结果[14]显示，强化利尿剂（螺内酯200～400 mg/d +呋塞米40 ～240 mg/d）和LVP同时输入人血白蛋白（8 g/L）治疗顽固性腹水相比，LVP加输入白蛋白比利尿剂更有效，而且并发症少。迄今大量临床证据显示，LVP同时静脉白蛋白扩容对全身循环动力学、肝肾功能、生存率无不良影响，并且与利尿药相比，可缩短住院时间，显著降低肝性脑病、肾功能障碍、电解质异常等并发症的发生率[15]。因此，LVP在欧洲及美国的指南中也得到了一致的推荐。在一项未双盲的研究中[16]，半量白蛋白剂量（4 g/L）预防PPCD一样有效。顽固性腹水患者常常需要频繁穿刺，2次穿刺之间的间隔时间根据腹水复发的速度、患者对限盐摄入的依从性、自我感觉以及对腹水的耐受程度确定，一般2～3次/周。
3．收缩血管的活性药物：
从肝硬化腹水的病理生理学机制，内脏血管扩张是肝硬化腹水，特别是顽固性腹水、肝肾综合征或PPCD发生的关键因素。因此，理论上讲血管收缩活性药物可以防治顽固性腹水及PPCD。随机试验研究比较了特利加压素（2～4 mg/d）与白蛋白（8 g/L腹水）预防PPCD[17]，效果相似。血管活性药物治疗应答反应指标：（1）完全应答：尿量显著增加（至少1 000 ml/d），72 h内血清肌酐较基线值下降至少0.3 mg/dl或较用药前下降50%以上。（2）部分应答：尿量增加（至少500 ml/d），72 h内急性肾损伤分期下降及血清肌酐较基线值下降至少0.3 mg/dl或用药前下降> 25%。（3）无应答：腹水及肾功能无改善。
4．经颈静脉肝内门体静脉分流术（transjugular intrahepatic portosystem stent-shunt，TIPS）：
TIPS是治疗肝硬化顽固性腹水的有效方法之一,作为需要频繁进行腹穿放腹水（> 3次/周）或频繁住院（> 3次/月）或肝移植患者的过渡治疗。TIPS同样可以缓解60%～70%难治性肝性胸腔积液患者的症状。TIPS术后，尿中钠排泄量显著增加，但肝性脑病、肝功能衰竭进展、高动力循环状态恶化引起的心力衰竭等已成为主要问题，且治疗费用也较高。Deltenre等[18]的Meta分析结果显示，TIPS术后4、12个月腹水控制率为66%、54.8%，显著高于穿刺放腹水（23.8%、18.9%）。Albillos等[19]Meta分析结果显示，TIPS后腹水再发生率显著低于穿刺放腹水（3个月33.8%比84.1%，12个月45.1%比81.0%），消化道出血、感染、肾功能衰竭的发生率与穿刺放腹水相当，但重度肝性脑病发病的情况较多。因此，肝性脑病、心肺疾病、肾功能衰竭（肌酐3.3 mg/dl以上）、肝功能衰竭（胆红素5.8 mg/dl以上）、败血症及门静脉血栓被认为是TIPS的绝对禁忌证[5]，2012年AASLD治疗指南中，还将70岁以上高龄、Child Pugh评分12分以上作为TIPS的禁忌证[6]。
5．腹水超滤浓缩回输及肾脏脏替代治疗：
腹水超滤浓缩回输（cellfree and concentrated ascites reinfusion therapy，CART）是临床治疗顽固性腹水的方法之一。CART始于20世纪70年代，是对腹水中的蛋白进行再利用的方法。到目前为止已经对设备进行了改良，CART安全性优于以往的腹水回输或腹腔-静脉分流术（P-V分流术），且疗效与LVP联合白蛋白相当，生存率和腹水复发率方面差异无统计学意义[20,21]。CART可引起低血压，但对肝功能、凝血动力学、血小板计数等没有显著影响，不能改善肾功能。CART较大的优点就是能够减少对白蛋白的需求。但是，CART存在设备成本高、操作繁琐的问题，还可能会出现纤维蛋白原减少及发热等并发症[21]。因此，推荐腹水处理为1 000 ～2 000 ml/h左右、超滤浓缩腹水回输量为100 ～150 ml/h。另外，血液透析或持续静脉血液滤过均有治疗肝硬化顽固性腹水及肝肾综合征的报道，但是其疗效及安全性仍需要更多病例验证。
6．腹水α-引流泵：
最近一种自动化腹水引流泵系统，将腹水通过腹膜腔隧道PleurX引流导管将腹水分流至膀胱，可以通过正常排尿来消除腹水[22]。该泵系统显著降低了顽固性腹水患者LVP次数。但是，肝硬化顽固性腹水及肝肾综合征患者应用经验仍少，需要更进一步的研究来评估这种泵系统的安全性和有效性。然而，最早临床应用的P-V分流术，由于术后阻塞率高、影响TIPS选择及严重感染等并发症，P-V分流术几乎完全被遗弃[23]。
7．肝脏移植：
Child C级肝硬化合并顽固性腹水患者应该优先考虑肝脏移植。肝脏移植前尽可能控制急慢性肾损伤及感染，否则会严重影响肝移植效果。在等待肝移植的患者中，对血管活性药物治疗有反应者，可能避免肝移植或推迟肝脏移植时间。
四、展望
腹水发生如果与肝细胞衰竭密切相关，临床表现为黄疸及肝性脑病，则对治疗应答反应差，病死率高；如与门静脉高压密切有关，则对治疗反应好。出现急慢性肾损伤、低钠血症患者，1年病死率为50%～70%。因此，要降低肝硬化顽固性腹水患者的病死率，提高远期生存率，未来在临床中还必须重视以下问题：（1）感染及自发性腹膜炎的早期诊断与有效防治：感染及自发性腹膜炎是顽固性腹水及急慢性肾损伤的重要诱因，未及时有效治疗，其住院病死率高达60%。详细病史、体征及腹水白细胞计数> 250×109/L，外周血白细胞计数及降钙素原水平是早期自发性腹膜炎的早期综合预警指标[24]。（2）重视血管活性药物的临床研究与应用：理论上讲，抗醛固酮药、收缩血管活性药物、血管加压素V2受体及血管紧张素受体拮抗剂均是防治肝硬化腹水的重要途径。米多君（midodrine）为α1受体激动剂，一项随机对照试验结果显示，米多君联合可乐定或标准利尿治疗肝硬化顽固性腹水，明显优于单纯标准利尿剂治疗[25]。在一项涉及顽固性或复发性腹水患者的随机试验中，口服米多君剂量为7.5 mg/次，每日3次，能显著增加尿量、尿钠排泄、平均动脉压和生存率[26]。因此，在利尿剂基础上，联合米多君可以提高顽固性腹水的治疗效果。（3）非选择性β受体阻滞剂（NSBB）'窗口期'：肝硬化腹水患者随着疾病进展，其心脏功能也显著减退[3,27]。Sersté等[28]发现，心输出量下降与难治性腹水患者死亡率明显增加相关，推测与NSBB相关，因此认为，NSBB增加肝硬化顽固性腹水患者的病死率。然而，最近研究结果显示，NSBB治疗等待肝移植的顽固性腹水患者，患者生存率显著提高[29]。因此，在肝硬化顽固性腹水患者，监测NSBB的治疗应答反应及心肾功能非常重要。（4）调节肠道微生态、减少肠源性内毒素：针对肝硬化顽固性腹水患者肾损伤及对血管加压素的敏感性降低，Hanafy和Hassaneen[30]研究600例肝硬化腹水患者接受利福昔明联合盐酸米多君及常规利尿剂药物，利福昔明通过调节肠道微生态、减少内毒素，显著增加了米多君及普通利尿药物治疗难治性腹水的效果，既改善了全身及肾脏血液动力学，又显著提高了短期生存率。
总之，在临床实践中采用以上治疗新模式或理念，对于绝大多数肝硬化顽固性腹水患者是有效、安全的，是否能改善这些患者的预后，提高远期生存率仍需要设计优良的临床研究。少部分肝硬化顽固性腹水患者存在一些难纠正的诱因或病理生理状态，如门静脉系统血栓或静脉闭塞、癌性腹水、严重器质性肾脏损伤、心功能不全，以上治疗方法的效果及安全性仍需要进一步评估。
参考文献（略）
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