(一)手术治疗
1.概述
脑胶质瘤手术治疗原则是最大范围安全切除，其基本目的包括：解除占位征象和缓解颅内高压症状；解除或缓解因脑胶质瘤引发的相关症状，如继发性癫痫等；获得病理组织和分子病理，明确诊断；降低肿瘤负荷，为后续综合治疗提供条件。脑胶质瘤手术治疗方式主要可分为肿瘤切除术和病理活检术。
(1)肿瘤切除术适应证和禁忌证：
①适应证：CT或MRI提示颅内占位；存在明显的颅内高压及脑疝征象；存在由于肿瘤占位而引起的神经功能障碍；有明确癫痫发作史；患者自愿接受手术。
②禁忌证：严重心、肺、肝、肾功能障碍及复发患者，一般状况差不能耐受手术；其他不适合接受神经外科开颅手术的禁忌证。
(2)病理活检术适应证和禁忌证：
①适应证：肿瘤位于优势半球，广泛浸润性生长或侵及双侧半球；肿瘤位于功能区皮质、白质深部或脑干部位，且无法满意切除；需要鉴别病变性质。
②禁忌证：严重心、肺、肝、肾功能障碍及复发患者，一般状况差不能耐受手术；其他不适合接受神经外科手术的禁忌证。
(3)病理活检手术方式：
活检可分为立体定向或导航下活检和开颅手术活检两类。立体定向或导航下活检适用于位置更加深在的病变；而开颅活检适用于位置浅表或接近功能区皮质的病变。开颅活检比立体定向活检可以获得更多的肿瘤组织，有利于结果的判定。活检的诊断准确率高于影像学诊断，但是受肿瘤的异质性和靶区选择等因素影响仍存在误诊率。
(4)围手术期处理：
①术前处理：若术前出现明显的颅内高压症状，应及时给予脱水药物缓解颅内高压；若存在明显脑积水，可考虑先行脑室腹腔分流术或脑室穿刺外引流术。
②术后处理：需根据颅内压情况选择是否使用脱水药物进行降颅压治疗，并适当使用激素稳定患者神经功能状态；若术后出现发热，需及时进行腰椎穿刺采集脑脊液进行实验室检查，积极防治颅内感染；术后应常规监测电解质，积极纠正电解质紊乱；对幕上脑胶质瘤患者，术后应常规应用抗癫痫药物预防癫痫发作。
(5)新型手术辅助技术的运用
新型手术辅助技术的应用有助于手术切除程度和肿瘤边界的判定及术中功能保护。
推荐：神经影像导航、功能神经影像导航(2、3级证据)[23]、术中神经电生理监测技术(例如，皮质功能定位和皮质下神经传导束定位)(3级证据)[24]和术中MRI实时影像神经导航(3级证据)[25]。多模态神经导航联合术中皮质及皮质下定位，可进一步提高手术安全性，保护神经功能，有利于最大范围安全切除(3级证据)[26]。可推荐：荧光引导的显微手术(2级证据)[27]和术中B超影像实时定位。
(6)脑胶质瘤手术切除程度的判定
强烈推荐脑胶质瘤术后24~72小时内复查MRI，高级别脑胶质瘤以MRI增强、低级别脑胶质瘤以T2-FLAIR的容积定量分析为标准，并以此影像作为判断后续治疗疗效或肿瘤进展的基线。以此将切除程度按切除肿瘤体积分为4个等级即全切除、次全切除、部分切除、活检，目前具体标准尚不统一。
2.高级别脑胶质瘤
强烈推荐最大范围安全切除(2、3级证据)[28,29]手术目的包括：缓解由颅压高和压迫引起的症状；降低类固醇药物使用，维持较好的生存状态；降低肿瘤细胞负荷，为辅助放/化疗创造条件；延长生存期；获得精确病理诊断。与单纯活检相比，尽可能切除肿瘤是影响高级别脑胶质瘤患者预后的重要因素[30]。但由于高级别脑胶质瘤的浸润特性，实现病理上完全切除肿瘤常较困难。新型手术辅助技术的运用有助于高级别脑胶质瘤的最大范围安全切除。肿瘤切除程度是高级别脑胶质瘤的独立预后因素之一，肿瘤全切可延长术后肿瘤复发时间和患者生存期(2、3级证据)[28,29,31]。
3.低级别脑胶质瘤
低级别脑胶质瘤约占脑胶质瘤的30%，患者的发病年龄比高级别脑胶质瘤年轻，常位于或靠近重要功能区，如运动、语言、视空间和记忆。对于弥漫性低级别脑胶质瘤，强烈推荐最大范围安全切除肿瘤(2、3级证据)[32]。新型手术辅助技术可以有效提高患者影像学的肿瘤全切率，减低术后永久性神经功能障碍的发生率(2、3级证据)[24,25]。唤醒手术技术扩大了在脑功能区实施手术的指征(详见“功能区脑胶质瘤的手术治疗”部分)。针对非功能区或邻近功能区的低级别脑胶质瘤，脑功能定位技术可以识别与关键脑功能有关的皮质和皮质下结构，使手术切除范围扩大到重要功能结构的临界，以实现低级别脑胶质瘤的最大范围安全切除[33]。
4.复发脑胶质瘤
目前，复发脑胶质瘤的手术治疗获益，尚缺乏高级别的循证医学证据。手术原则是最大范围安全切除。手术目的包括：获取组织学和生物学信息，确定是复发还是假性进展，减小肿瘤负荷，缓解症状，术后可进行其他治疗[34]。新型手术辅助技术有助于实现最大范围安全切除复发脑胶质瘤。复发脑胶质瘤的手术治疗必须个体化，应该考虑患者年龄、临床功能状态、组织学类型、初始治疗反应、复发类型(局部还是弥漫性)、第一次手术和再次手术的时间间隔、既往治疗方式等[35]。
5.功能区脑胶质瘤
功能区脑胶质瘤是指根据术前磁共振影像显示肿瘤累及感觉运动区(中央前回、运动前区、辅助运动区和感觉区)、语言区(包括：优势半球的颞上回后部、颞中回和颞下回后部、额下回后部、额中回后部、缘上回、角回等)、顶叶视空间认知功能区和计算功能区、基底节或内囊、丘脑、距状沟视皮质等皮质及皮质下结构[36]现代认知神经科学认为大脑的功能区分布是一个高度复杂的拓扑网络结构[37]，功能区胶质瘤往往侵犯拓扑网络结构的关键节点或连接，可直接或间接造成患者运动、语言、认知和记忆等神经功能损伤。功能区脑胶质瘤手术具有其特殊的手术方式和手术技巧。
(1)手术方式：
目前，对功能区脑胶质瘤患者手术时推荐采用术中唤醒配合术中脑功能定位[38-42]，在提高肿瘤切除范围及切除程度的同时，可有效避免患者出现术后永久性功能障碍。适应证包括：累及脑功能区的脑胶质瘤患者；对功能定位有主观配合意愿；自愿接受唤醒麻醉手术者。除常规全身麻醉下开颅手术禁忌证外，禁忌证还应包括[43]：患者术前出现严重的颅内高压症状或已存在脑疝，常规术前使用脱水药物后功能无改善；存在意识障碍或重度认知障碍；明确精神病史；沟通交流障碍，存在严重神经功能缺失或难以配合完成术中指定检测任务；麻醉医师和手术医师无唤醒手术经验；患者拒绝接受唤醒麻醉手术；年龄小于18岁(相对禁忌)，心理发育迟滞；患者不能长时间耐受固定体位等。
(2)术前评估：
主要分为影像学评估、神经功能评估和术前宣教三部分内容。
①术前影像学评估：强烈推荐MRIT1、T2、T2-FLAIR、T1增强、任务态BOLD-fMRI、DTI、3D-T1WI；推荐MRS、静息态功能磁共振(resting-state functional magnetic resonanceimaging，Rs-fMRI)、PWI。
T1、T2、T2-FLAIR、T1增强MRI序列：可确定病变范围，水肿及恶性程度。肿瘤侵袭区域和功能区的距离与患者的功能状态相关。当肿瘤距离手运动区皮质<6mm时，肿瘤易造成患者术前肌力损伤[44]。BOLD-fMRI技术常用于对患者四肢运动功能区及语言功能区的定位(3级证据)[45,46]，但当肿瘤临近功能区(如肿瘤距离手运动区皮质<4mm时)，其定位准确效度会受肿瘤影响而下降(3级证据)[47]，推荐使用ZOOMit序列进行功能定位，可以有效改善定位精度(3级证据)[48]。术前应用fMRI技术对患者进行功能区定位，有利于术者在术中确定肿瘤的切除范围，有效避免患者术后出现永久性功能损伤(3级证据)[49]。Rs-fMRI是一种不需要患者在检查中完成任务的成像方法，推荐将该技术作为一种补充检查手段 (3级证据)[50]，应用于无法配合完成BOLD-fMRI检查的患者。DTI及纤维束追踪：强烈推荐在肿瘤侵犯脑功能区的脑胶质瘤患者中使用，可以提高肿瘤切除范围，同时保护患者的神经功能(3级证据)[51]。同时，推荐在非功能区脑胶质瘤患者中广泛应用该技术，以了解肿瘤与周围神经纤维解剖结构的情况。
②术前神经功能评估：术前应用客观神经心理学量表评估患者的功能状态，为术者制定手术及术后治疗方案提供帮助。应用的量表应具备包含正常范围参考值、可重复性高等特点。强烈推荐：卡诺夫斯凯计分(Kanofsky performance score，KPS)、爱丁堡利手检查。推荐(根据肿瘤累及的脑功能区选择)：韦氏成人智力量表、西部失语症成套测验中文版、汉语失语成套测验、忽视测评(如线段等分划消实验等)。可推荐：瓦达试验、中国康复研究中心失语症检查法、语言任务标准图库(2021SR0231666)、蒙特利尔认知评估量表(MoCA)、抑郁自评量表、焦虑自评量表、症状自评量表。
③术前癫痫评估：强烈推荐对患者的癫痫病史、癫痫发作的症状、癫痫发作程度及药物控制这四方面情况客观评估。具体细则参考《国际抗癫痫联盟(ILAE)癫痫治疗指南1981年版、1990年修订版及2013版癫痫治疗指南》[52,53]，《成人弥漫性胶质瘤相关癫痫临床诊疗指南(英文版)》[54]。
(3)手术准备
切口设计：根据病变的部位和功能区的位置设计切口，原则上应包含肿瘤和其累及的重要功能脑区(监测靶区)。基于以下因素综合考虑：①暴露病变及周围功能区，利于术中监测和功能定位保护。②复发率高的肿瘤(如脑胶质瘤)要考虑二次手术可能。③功能区分布的个体间差异性。④皮下动脉，静脉窦，发际线等常规需要考虑的结构因素。
体位：常采取侧卧位或仰卧位，以头架固定。若采取仰卧，应严密注意防范术中误吸的发生。选择的体位要保证患者术中舒适，摆好体位后使用保温毯有助于减少患者唤醒后寒战以及其引起的颅内压增高等。
麻醉方式：目前功能区脑胶质瘤唤醒手术包括术中唤醒麻醉开颅脑功能区肿瘤切除术和监护麻醉下全程清醒开颅脑功能区肿瘤切除术两种。睡眠-清醒-睡眠(AAA)麻醉模式，是目前最为常用的唤醒手术麻醉方式，是一种深度麻醉接近于全身麻醉的技术，此种技术需要喉罩、带套囊口咽气道等辅助气道工具来保持患者气道通常；在监护麻醉下进行的全程清醒开颅脑功能区肿瘤切除术，是一种使患者处于适度镇静的清醒状态下的肿瘤切除手术，其优势在于手术过程中患者一直处于自主呼吸状态，无需进行喉罩等辅助通气设备，可避免术中唤醒后因拔除喉罩诱发患者颅内压增高。
(4)术中操作
开颅过程：头架固定钉局部浸润麻醉、头皮重要神经阻滞(眶上神经和滑车上神经、耳颞神经、枕小神经、枕大神经和第三枕神经)和切口局部浸润麻醉，切口麻醉范围包括术野皮肤、皮下至骨膜包括皮瓣基底部。告知麻醉医师唤醒患者，并对硬膜用2%利多卡因浸润棉片覆盖15~20min。待患者唤醒且一般状况及情绪稳定后，剪开硬脑膜并四周悬吊硬脑膜(不可过度牵拉)，硬膜外彻底止血[55]。
术中影像学技术：强烈推荐使用神经导航系统；推荐使用术中MRI、术中超声等。①神经导航系统：术中可根据导航棒探针的位置，确定手术切除位置及切除深度(3级证据)[56]。②术中MRI技术：可以辅助术者确定肿瘤切除后残余肿瘤的体积，提高肿瘤的最终切除程度(3级证据)[57]。③术中超声成像：可在术中辅助判断肿瘤范围和切除程度，提供病变周围及内部血流情况。术中脑功能定位技术：强烈推荐直接电刺激定位功能区皮质(2、3级证据)[58,59]；推荐体感诱发电位定位中央沟，持续经颅或经皮质运动诱发电位监测运动通路完整性，直接电刺激定位皮质和皮质下功能结构，神经导航结合术前fMRI定位影像。
运动区监测：①运动区阳性表现为对侧肢体或面部相应部位肌肉出现不自主动作，同时可记录到肌电活动；电刺激运动前区或辅助运动区可能引起复杂运动。②运动区皮质下需要监测和保护的重要结构为锥体束[60-62]。
感觉区监测：感觉区阳性表现为对侧肢体或头部脉冲式的异常感觉，多表现为麻木感；刺激感觉区有时也可引起肢体运动。语言区监测：推荐的语言任务有：数数和图片命名。电刺激过程中，患者出现的异常表现（包括：语言中断、构音障碍、命名错误、反应迟钝、语言重复等)均提示该区域为物体命名相关语言中枢[63]。图片材料推荐选用经过汉语语言标准化的物体图片。语言区皮质下需要监测和保护的重要结构有弓状束、上纵束、下枕额束、额斜束、下纵束等[64,65]。
切除策略：在保留重要功能结构的前提下，选择适当的手术入路尽可能切除病变。目前国际公认的切除安全范围应至少距离阳性刺激区5mm(3级证据)[66]。同时注意保护正常动脉及脑表面重要引流血管。通常先切除非功能区肿瘤，然后逐步推进至重要功能区附近，切除过程持续监测患者功能状态，可疑存在皮层下重要通路，即时进行皮质下电刺激，以确定重要皮质下功能结构并予以保护。切除病变后，可应用术中MRI、术中超声或肿瘤荧光显像等技术观察病变有无残留[67,68]。
(5)术后评估及预后
强烈推荐术后24~72h内行MRI检查，高级别脑胶质瘤以MRI增强、低级别脑胶质瘤以T2-FLAIR的容积定量分析为标准，评价肿瘤切除程度。推荐分别在术后1-3天、1个月、3个月、6个月评价患者的KPS评分、语言功能、运动功能及生活质量等。评价过程推荐采用神经影像与行为量表相结合的方式。应用唤醒手术直接皮质及皮质下电刺激技术定位和保护功能区，可显著降低患者术后永久性神经功能障碍的发生率，术后暂时性神经功能障碍多可在3个月内恢复(3级证据)[69]。
6.合并癫痫症状的脑胶质瘤
(1)手术治疗控制脑胶质瘤相关癫痫
脑胶质瘤全切除优于次全切除对术后癫痫的控制(1级证据)[70,71]。脑胶质瘤全切除后大部分脑胶质瘤相关癫痫患者能达到无癫痫发作，在安全可行的情况下，尽可能做最大程度病变切除，以利于术后癫痫控制(2级证据)[72]。术前有继发性癫痫大发作及肿瘤有钙化的胶质瘤患者，术后癫痫预后更好(3级证据)[73]。与单纯病变切除相比，应用癫痫外科手术技术可以提高术后癫痫控制率，特别是颞叶脑胶质瘤相关癫痫的患者，行肿瘤切除联合钩回、杏仁核选择性切除和/或颞叶前部皮质切除后，更利于脑胶质瘤相关癫痫的控制(2级证据)。但是否保留海马结构，需结合患者对记忆以及学习能力的实际需求酌情考量。脑胶质瘤引起的癫痫发作风险与肿瘤累及的脑区有关(2级证据)[74]。功能区脑胶质瘤的手术切除范围相对有限，术后癫痫发生率也相对较高，应充分利用现有技术，在保护脑功能的前提下，尽可能多地切除肿瘤，以减少术后癫痫发作(3级证据)[75]。对于伴发癫痫的脑胶质瘤患者，建议酌情采用术中皮质脑电图或深部脑电监测，指导癫痫灶切除范围，以改善患者癫痫预后，提高长期癫痫治愈率(2级证据)[76]。
(2)术中癫痫的控制
累及脑功能区的脑胶质瘤，在术中电刺激功能区定位时，存在一定的癫痫发作风险(2级证据)[77,78]当术中脑电监测或症状观察提示患者出现癫痫发作时，用冰林格氏液或冰生理盐水冲洗局部可控制大部分癫痫发作(2级证据)[79]仍有癫痫持续发作者可以应用抗癫痫药物、镇静药物或者肌松药物终止发作(4级证据)[78]。
(3)难治性脑胶质瘤相关癫痫的手术治疗
应用抗癫痫药物过程中出现癫痫复发或加重常提示肿瘤进展(2级证据)[80]，脑胶质瘤术后无癫痫发作较长时间后再次出现癫痫发作，可能提示肿瘤复发(2级证据)[81]。脑胶质瘤复发伴频繁的药物难治性癫痫发作时，综合患者情况，可以手术治疗。无复发的术后脑胶质瘤伴频繁癫痫发作，可按照难治性癫痫进行全面评价，对于药物难治性脑胶质瘤相关癫痫且明显影响生活质量，可考虑手术(3级证据)[82]。
(二)放射治疗
放射治疗通常是在明确肿瘤病理后，采用6~10MV直线加速器，常规分次，择机进行，立体定向放射治疗不适用于脑胶质瘤的初治。
1.高级别脑胶质瘤
手术是基础治疗，放/化疗等是不可或缺的重要治疗手段，高级别胶质瘤术后放疗可以取得显著生存获益(1级证据)。
(1)放疗时机
高级别胶质瘤生存时间与放疗开始时间密切相关[83]，术后早期放疗能有效延长患者生存期，强烈推荐术后尽早(术后2-6周)开始放疗(2级证据)。
(2)放疗技术
推荐采用三维适形放射治疗或适形调强技术，常规分次，适形放疗技术可提高靶区剂量覆盖率、适形度及对正常组织保护，缩小不必要照射体积，降低并发症(2级证据)[84]，放疗前图像验证是放疗质控不可缺少的环节。
(3)放疗剂量
推荐放射治疗照射总剂量为54~60Gy，常规分次，肿瘤体积较大和/或位于重要功能区及3级胶质瘤可适当降低照射总剂量(1级证据)[85]。尽管三维适形放射治疗或适形调强技术具有提高靶区适形度、减少正常组织受量，最大限度缩小照射体积，能够给予靶区更高的放疗剂量，但提高剂量后的疗效尚未得到证实，盲目提高照射总剂量或分次量应慎重。
(4)靶区确定
高级别胶质瘤放疗靶区争议至今，其焦点主要是最初的临床靶区(clinical target volume，CTV)是否需要包括瘤周水肿区，美国肿瘤放射治疗协会(The Radiation Therapy Oncology Group，RTOG)推荐CTV1需包括瘤周水肿区外2cm区域，给予46Gy，缩野后CTV2需在大体肿瘤靶区(gross target volume，GTV)外扩2cm，剂量为14Gy。2021年美国国家综合癌症网络(NationalComprehensive Cancer Network，NCCN)指南推荐MRIT1增强或T2-FLAIR异常信号为GTV，外扩1~2cm形成CTV；如果考虑水肿区，建议包括在一程CTV1中(46Gy/23f)，二程增量区(14Gy/7f)CTV2仅包括残余肿瘤和/或术后瘤腔并适当外扩。Ⅱ期临床试验证实：靶区是否包括水肿区，在肿瘤控制和生存期上无明显差异[86,87]，欧洲癌症研究和治疗组织(European Organisation for the Research and Treatment of Cancer，EORTC)推荐的CTV设定并不强调一定要包括所有瘤周水肿区。
靶区勾画原则是在安全的前提下，尽可能保证肿瘤照射剂量60Gy，靶区勾画应参考术前/后MRI，正确区分术后肿瘤残存与术后改变，预判肿瘤侵袭路径，在临床实践中，医师应根据靶区位置、体积、患者年龄、KPS评分等因素综合考虑，灵活运用以上关于靶区设定的建议，平衡照射剂量、体积与放射性损伤之间的关系。
(5)联合放化疗
放疗和替莫唑胺同步应用：
①GBM：强烈推荐成人初治者放疗联合替莫唑胺(75mg/m²)同步化疗，并随后6周期替莫唑胺(150-200mg/m²)辅助化疗，在放疗中和放疗后应用替莫唑胺，显著延长患者生存期(1级证据)[88]，这一协同作用在MGMT启动子区甲基化患者中最为明显(2级证据)[89]。
②3级胶质瘤：对于存在1p/19q联合缺失的患者对化/放疗更敏感(1级证据)[90,,91]放疗联合PCV(甲基苄肼+洛莫司汀+长春新碱)化疗是一线治疗方案(1级证据)目前替莫唑胺对3级胶质瘤的治疗初步显示疗效(2级证据)，且副反应更少。研究替莫唑胺、放疗、1p/19q联合缺失三者关系的2项大型临床随机试验正在进行，中期结果显示：对于无1p/19q联合缺失者，放疗联合12个周期替莫唑胺化疗，显著改善患者生存期[92]。IDH野生型伴或不伴TERT启动子区突变患者，临床预后最差，应提高放化疗强度，在2级胶质瘤中也同样存在这样的现象[93]。3级胶质瘤放疗应根据患者具体情况，包括一般状态、分子病理和治疗需求等采用个体化治疗策略，治疗选择包括放疗联合PCV方案/替莫唑胺多种治疗模式，及参加临床试验等。
2.低级别脑胶质瘤
低级别胶质瘤术后放疗适应证、最佳时机、放疗剂量等存在争议，目前通常根据患者预后风险高低来制订治疗策略。
(1)危险因素
年龄≥40岁、肿瘤未全切除，肿瘤体积大，术前神经功能缺损，IDH野生型等是预后不良因素[94,95]。对于肿瘤未全切除或年龄≥40岁的患者，推荐积极行早期治疗。年龄<40岁且肿瘤全切除的患者，可选择密切观察[96]，但应综合考虑患者病情和分子病理后慎重决定。
(2)放疗剂量
推荐低级别胶质瘤放疗总剂量为45~54Gy，分次剂量1.8~2.0Gy(1级证据)[97]。对于IDH野生型低级别胶质瘤(2021版WHO分类定义4级星形细胞瘤)需提高剂量到59.4~60Gy，随着适形调强放疗和分子分型在临床普遍应用，适度提高放疗剂量(54~59.4Gy)有助于延长患者生存期，尤其对于分子病理定义的星形细胞瘤或MGMT启动子非甲基化患者[98,99]。分次剂量超过2Gy会增加发生远期认知障碍的风险(2级证据)[100]。
(3)靶区确定
GTV主要是根据手术前/后MRIT2-FLAIR异常信号区域，正确区分肿瘤残留和术后改变尤其重要，推荐以GTV外扩1~2cm作为低级别胶质瘤的CTV。
3.室管膜肿瘤
手术是室管膜肿瘤首选治疗方法，肿瘤全切后多数学者主张无需辅助治疗，室管膜瘤部分切除和间变性室管膜瘤是放疗适应证(3级证据)[101]。对放疗后短期复发或年幼不宜行放疗者，可以选择化疗作为辅助治疗，但疗效并不确定。
室管膜肿瘤术后3周，需行全脑全脊髓MRI和脑脊液脱落细胞学检查，无脑和脊髓肿瘤播散证据者，选择局部放疗，反之则推荐全脑全脊髓放疗(3级证据)[102,103]。
局部放疗：根据手术前/后MRI确定肿瘤局部照射范围，通常采用增强T1或T2-FLAIR异常信号为GTV，CTV为GTV外扩1~2cm，分次剂量1.8~2.0Gy/次，颅内肿瘤总剂量54~59.4Gy，脊髓区肿瘤剂量45Gy，如果肿瘤位于脊髓圆锥以下时，总剂量可以提高至60Gy。
全脑全脊髓放疗：全脑包括硬脑膜以内的区域，全脊髓上起第一颈髓、下至尾椎硬膜囊，全脑全脊髓照射总剂量36Gy，每次1.8~2.0Gy，后续颅内病灶区缩野局部追加剂量至54~59.4Gy，脊髓病灶区追加剂量至45Gy。
4.复发脑胶质瘤
评估复发脑胶质瘤再程放疗安全性时，应充分考虑肿瘤位置及大小。对于较小的复发病灶，回顾性研究多采用立体定向放射外科治疗或低分次立体定向放射治疗技术[104,105]。传统的常规分次放疗研究多集中在体积相对较大的复发病灶，由于复发前多接受过放疗，再次放疗剂量的叠加可能会造成脑组织的严重损伤，应充分考虑脑组织耐受性和放射性脑坏死的发生风险[106]。研究显示：放疗联合贝伐珠单抗及替莫唑胺，能延长部分患者的无进展生存时间和总生存时间[107,108]。
5.放射性脑损伤
放疗对脑组织损伤依据发生的时间和临床表现划分为三种不同类型：急性(放疗中或放疗后6周内)、亚急性(放疗后6周6个月)和晚期(放疗后数月至数年)。
(1)急性和亚急性放射损伤
急性和亚急性放射损伤可能为血管扩张、血脑屏障受损和水肿所致。急性损伤表现为颅高压征象，如恶心、呕吐、头痛和嗜睡等。通常是短暂且可逆，应用皮质类固醇可缓解症状，在MRI上有时表现出弥漫性水肿；亚急性放射性脑损伤表现为嗜睡和疲劳，通常可在数周内自愈，必要时予以皮质类固醇类药物以控制症状。
(2)晚期放射损伤
晚期放射反应常常是进行性和不可逆的，包括白质脑病、放射性坏死和其他各种病变(多为血管性病变)。放疗总剂量、分次剂量等与白质脑病的发生直接相关[109,110]。非治疗相关因素包括一些使血管性损伤易感性增加的伴随疾病，如糖尿病、高血压及高龄等，均可使白质脑病的发生率增加。同步化疗也是另外一个危险因素[110]。脑胶质瘤替莫唑胺同步放化疗后假性进展发生率明显增高，其本质就是早期放射性坏死。放疗最严重的晚期反应是放射性坏死，发生率约为3%~24%。放疗后3年是出现高峰。放射性坏死的临床表现与肿瘤复发相似，如初始症状的再次出现，原有的神经功能障碍恶化和影像学上出现进展且不可逆的强化病灶，其周围有相关水肿。减少放射损伤根本在于预防，合理规划照射总剂量，分次量及合适的靶区体积可有效减少放射性坏死发生率。
(三)药物治疗
化疗是通过使用化学药物杀灭肿瘤细胞的治疗方法，化疗可以延长脑胶质瘤患者的无进展生存时间及总生存时间[111,112]。高级别胶质瘤生长及复发迅速，进行积极有效的个体化化疗更有价值。其他药物治疗如分子靶向和生物免疫治疗等，目前均尚在临床试验阶段。鼓励有条件及符合条件的患者，在不同疾病阶段参加药物临床试验。
1.基本原则
(1)肿瘤切除程度影响化疗效果。推荐在最大范围安全切除肿瘤的基础上进行化疗。
(2)术后应尽早开始足量化疗。在保证安全的基础上，完成既定方案，可获得最佳治疗效果，同时应注意药物毒性并监测免疫功能。
(3)选择作用机制不同及毒性不重叠的药物进行联合化疗，减少毒性和耐药发生率。
(4)根据组织病理和分子病理，针对性选择合适化疗方案。
(5)某些抗肿瘤和抗癫痫药物会相互影响，同时使用时应酌情选择。
(6)积极参与有效可行的药物临床试验。
2.高级别脑胶质瘤
(1)经典化疗方案：
①Stupp方案：放疗期间同步口服替莫唑胺75mg/(m²·d)，连服42天；同步放化疗结束4周，进入辅助化疗阶段，口服替莫唑胺150~200mg/(m²·d)，连用5天，每28天重复，共6个周期。
②PCV方案：甲基苄肼60mg/(m²·d)第8~21天，洛莫司汀110mg/(m²·d)第1天，长春新碱1.4mg/m²第8、29天，8周为1个周期。应用于胶质瘤治疗的药物还有卡莫司汀、伊立替康、依托泊苷、顺铂、卡铂等。
(2)3级胶质瘤化疗
3级胶质瘤化疗，目前没有标准方案，推荐在分子病理指导下选择放疗联合PCV/替莫唑胺的多种化疗方案(2级证据)[113]，或参加临床试验。具有1p/19q联合缺失的3级少突胶质细胞瘤，推荐放疗102加PCV化疗方案(1级证据)[90,91]，放疗加同步和/或辅助替莫唑胺化疗(2级证据)[90,91]；对于无1p/19q联合缺失者推荐放疗加辅助替莫唑胺化疗[114]。KPS<60的3级胶质瘤，推荐短程或常规放疗联合替莫唑胺化疗(2级证据)[115]。
(3)GBM化疗
(年龄≤70岁)：KPS≥60患者，若存在MGMT启动子区甲基化，推荐常规放疗加同步和辅助替莫唑胺化疗加或不加电场治疗(1级证据)[85]，还可推荐常规放疗加同步和辅助替莫唑胺联合洛莫司汀化疗(2级证据)[116]或临床试验；对于MGMT启动子区非甲基化或甲基化情况不明确者，推荐放疗加同步和辅助替莫唑胺化疗加或不加电场治疗(1级证据)[85]，或临床试验。KPS<60患者，推荐短程放疗，加或不加同步和辅助替莫唑胺化疗(2级证据)[115]；存在MGMT启动子区甲基化者，也可单独替莫唑胺化疗(2级证据)。
(4)间变性室管膜瘤化疗
化疗通常在肿瘤复发，或出现全脑全脊髓播散时进行，常用药物：铂剂、依托泊苷、洛莫司汀、卡莫司汀以及替莫唑胺等，或参加临床试验。
3.低级别脑胶质瘤
目前低级别胶质瘤化疗争议较大，主要包括：化疗时机、化疗方案、化疗与放疗次序等。根据目前循证医学证据，对于高危低级别胶质瘤患者，应积极考虑放疗联合化疗[117,118]。推荐化疗方案包括：PCV方案(1级证据)[119]；替莫唑胺化疗(2级证据)[120]；替莫唑胺同步和/或辅助化疗(2级证据)[120]。
对于有BRAFV600E激活突变或NTRK融合的低级别胶质瘤患者可推荐合适的靶向药物。
4.复发脑胶质瘤
目前尚无针对标准治疗后复发胶质瘤的标准化疗方案。如为高级别复发胶质瘤，强烈建议优先选择临床试验，如果无合适临床试验，可采用以下方案：
(1)低级别胶质瘤复发后可选方案
①放疗加辅助PCV化疗；
②放疗加辅助替莫唑胺化疗；
③放疗同步和辅助替莫唑胺化疗；
④既往没有替莫唑胺治疗史的患者使用替莫唑胺[120]；
⑤洛莫司汀或卡莫司汀；
⑥PCV方案[121]；
⑦以卡铂或顺铂为基础的化疗方案[122]；
⑧如有BRAFV600E激活突变或NTRK融合者可推荐相应的靶向药物。
(2)3级胶质瘤复发后可选方案
①替莫唑胺[123]；
②洛莫司汀或卡莫司汀[124]；
③PCV方案；
④贝伐珠单抗[125]；
⑤贝伐珠单抗加化疗(卡莫司汀/洛莫司汀，替莫唑胺)；
⑥依托泊苷[126]；
⑦以卡铂或顺铂为基础的化疗方案；
⑧如有BRAFV600E激活突变或NTRK融合者可推荐相应的靶向药物。
(3)GBM复发后可选方案
①贝伐珠单抗[127]；
②替莫唑胺[128]；
③洛莫司汀或卡莫司汀；
④PCV方案；
⑤瑞戈非尼[129];
⑥贝伐珠单抗加化疗(卡莫司汀/洛莫司汀，替莫唑胺)；
⑦依托泊苷；
⑧以卡铂或顺铂为基础的化疗方案；
⑨如有BRAF V600E激活突变或NTRK融合者可推荐相应的靶向药物。
(四)电场治疗
肿瘤治疗电场的原理是通过中频低场强的交变电场持续影响肿瘤细胞内极性分子的排列，从而干扰肿瘤细胞有丝分裂，发挥抗肿瘤作用。用于脑胶质瘤治疗的电场治疗系统是一种无创便携式设备，通过贴敷于头皮的电场贴片发挥作用，目前研究显示电场治疗安全且有效[130]，推荐用于新诊断GBM(1级证据)和复发高级别脑胶质瘤的治疗(2级证据)。2020年5月，国家药品监督管理局通过了电场治疗的上市申请，并批准将其与替莫唑胺联合用于新诊断GBM患者的治疗，以及作为单一疗法用于复发GBM患者的治疗。
(五)老年脑胶质瘤治疗原则
目前对老年的定义尚没有统一标准，本指南所指老年是指年龄>70周岁者。GBM是老年胶质瘤最常见的病理类型，老年GBM具有独特的分子遗传学特征，主要包括ATRX、BRAF、IDH和TP53突变率明显下降，PTEN突变率明显增加[131]，TP53突变和EGFR扩增可能与患者预后相关[132]。老年GBM患者的治疗方案主要包括手术切除、放疗以及替莫唑胺化疗。对于KPS≥60的老年GBM患者，美国2021年NCCN指南还推荐电场治疗(1级证据)。
1.手术治疗
手术切除肿瘤可以使老年GBM患者得到肯定的生存获益(1级证据)[133]，全切肿瘤更有利于术后功能的恢复(2级证据)[134]。综合老年状态评估评价较好者，手术切除具有良好的安全性和临床获益[135]。因此，老年胶质瘤患者同样优先推荐手术治疗，而80岁以上老年患者需要慎重考虑手术，术前评分较差的老年患者不推荐手术治疗。
2.放疗和化疗
放疗和化疗可以明确延长患者总生存时间。老年GBM患者,如KPS≥60推荐应用短程或常规放疗联合替莫唑胺化疗(1级证据)[136]；如KPS<60者则推荐短程放疗或替莫唑胺化疗。
(六)弥漫性中线胶质瘤治疗原则
弥漫性中线胶质瘤是指发生于丘脑、脑干和脊髓的中线结构胶质瘤。国内目前尚无确切的流行病学数据，国外报道：儿童发病高峰6~7岁，成人20~50岁，没有明显性别差异[137]，治疗困难，预后极差。2021年WHO中枢神经系统肿瘤分类将弥漫性中线胶质瘤定为4级。临床和影像怀疑弥漫性中线胶质瘤患者建议检测H3K27M变异情况，主要包括H3.3K27突变、H3.1/2K27突变、H3野生伴EZHIP过表达、EGFR突变，其中H3K27M突变是小儿弥漫内生性桥脑胶质瘤最常见改变，患者预后更差[138,139]。
1.手术治疗
肿瘤位置险要且呈浸润性生长，手术难以做到肿瘤完全切除，通常不被常规优先推荐。多数情况下肿瘤活检可行并被推荐，目的是明确病理和分子病理，指导综合治疗[140]。
2.放疗和化疗
目前尚无成熟的放疗和化疗方案。放疗可提高部分患者肿瘤客观反应率(3级证据)[141]，可参考GBM治疗方案[142]，根据具体情况适当调整放疗剂量。放疗联合替莫唑胺化疗或靶向治疗也是治疗选择[142,143]，推荐合适的患者参加临床试验。
(七)康复及姑息性治疗
脑胶质瘤患者术后大多存在不同程度的生理功能和社会心理方面的障碍，这些障碍限制了患者的日常活动和社会参与度，降低了患者的生活质量。合理适度的康复治疗能够有效降低脑胶质瘤相关致残率，是脑胶质瘤临床管理中不可或缺的重要环节。此外，脑胶质瘤患者在整个疾病发展过程中需要全面的姑息性治疗，适当的姑息性治疗可以有效减轻脑胶质瘤患者的症状负担，并改善患者(特别是终末期患者)及看护人员的生活质量。以上两类治疗的临床管理同样需要脑胶质瘤治疗团队的关注。
1.康复治疗的模式
对于胶质瘤患者的康复治疗，目前推荐采用国内已广泛应用的三级康复医疗服务体系：一级康复指患者早期在神经外科肿瘤病房的早期康复治疗，是神经外科肿瘤医师在术后针对患者术后可能的并发症及功能障碍进行的康复活动指导，推荐在患者接受手术或其他治疗后，生命体征稳定的情况下早期进行；二级康复是指患者转入综合医院康复病房或专业康复机构后进行的康复治疗；三级康复指患者在社区或家中继续进行的康复治疗，应由社区康复医师在二级康复的基础上重新制订康复计划并实施，如患者功能相对恢复较好，可由康复医师对患者及家属进行康复教育，使患者在家自行进行康复锻炼。
2.常见康复问题及评估
脑胶质瘤所导致的康复问题可分为残损、活动限制和参与受限3个层次。
(1)残损
主要包括肢体肌肉无力、感觉缺失、平衡障碍、吞咽障碍、构音障碍、失语症、认知障碍和心理障碍等。肌力可用徒手肌力测试评定，感觉缺失可用Fugl-meyer四肢感觉功能评测法评定，平衡障碍则可用伯格平衡量表评定，吞咽障碍可用洼田饮水试验、视频吞咽造影检查评定，构音障碍可用改良Frenchay法评定，失语症可用波士顿诊断性失语检查法，认知障碍评定可用简易精神状态检查法、认知与精神测定量表评定，焦虑和抑郁可用汉密尔顿焦虑和抑郁量表评定。
(2)活动限制
指上述神经残损导致患者在移动和自我照料方面的困难。可采用巴塞尔指数、功能独立性量表评定。
(3)参与受限
指上述神经残损导致患者在就业、家庭生活及社会融合等方面的困难。可采用健康调查量表36评定。
3.常见康复治疗策略
脑胶质瘤患者的康复治疗涉及多学科跨领域的合作，需要遵循集体协同的工作模式，其康复治疗策略涵盖范围也较广，具体如下：
(1)运动障碍治疗
脑胶质瘤患者的运动功能障碍并非一定由胶质瘤本身造成，也可能是手术切除、放疗以及化疗的并发症。其康复治疗以运动疗法为主，包括正确体位的摆放、关节活动度练习、肌力训练、耐力训练、神经肌肉促进技术训练、平衡及协调性训练、步态训练和呼吸训练等。对于身体条件能支持正常锻炼的胶质瘤患者，国际专家组织建议每周进行至少150分钟的中等强度或75分钟的高等强度有氧运动，并进行两组主要肌群的强化锻炼[144]。此外，针对部分术后出现运动功能障碍的患者，可采用经颅磁刺激的方式，对重要的功能网络节点进行刺激，促进节点功能重塑，加快患者术后运动功能康复[145]。
(2)感觉障碍治疗
在脑胶质瘤患者中，感觉障碍通常是由包括初级感觉皮质在内的体感通路的直接损伤引起的。在有效治疗原发肿瘤或停用引起并发症的化疗药物后，感觉障碍可能会得到明显缓解或改善。患有感觉障碍的患者需要接受适当的康复治疗以防止其感觉功能进行性下降，物理疗法通常是针对患者的静态姿势、转移和步态进行训练，并鼓励患者更多的依赖视觉而不是感觉去感知周围环境。此外，可以训练患者在行走和上下楼梯时使用拐杖一类的辅助设备，以补偿其下肢本体感觉敏锐度的降低。
(3)言语语言障碍治疗
言语语言障碍包括构音障碍及失语症等，需要根据患者言语语言评定的结果分别采用促进言语功能恢复的训练和非言语交流方式的使用训练。
前者包括语音训练、听觉理解能力训练、口语表达训练等，后者包括手势语、画图、交流板、交流手册及电脑交流装置使用训练。
(4)吞咽障碍治疗
63%的脑肿瘤患者在早期康复治疗中会出现吞咽障碍，吞咽障碍通常都会逐渐改善，50%的患者在出院时可以恢复正常饮食。吞咽障碍的康复治疗策略主要包括营养摄入途径的改变、促进吞咽功能恢复的康复训练、食物性状和进食体位的调整、吞咽康复相关的康复护理和教育四个方面。
(5)认知障碍治疗
脑胶质瘤及其相关治疗可以导致认知功能的跨领域损害，多表现为记忆缺陷(主要是工作记忆)、执行功能、注意力、定向力和视空间功能障碍等。
既往研究已证实，规范的认知康复有助于脑胶质瘤患者认知功能的改善。认知康复治疗的内容主要包括增强对认知缺损认识和理解的教育、减少认知缺损所造成影响的适应性治疗及针对认知缺损的修复性治疗，其中适应性和修复性治疗应以患者的生活方式和工作需要为导向。
(6)心理治疗
针对脑胶质瘤患者出现的焦虑和抑郁，可通过心理干预的方法来缓解和消除。对于中、重度焦虑或抑郁患者可酌情给予抗焦虑和抑郁的药物。同时应兼顾对患者的家属、护工的心理支持和教育。
(7)作业治疗
作业治疗是指以应用与日常生活、工作有关的各种作业活动或工艺过程中的某个运动环节作为训练方式，以最终提高患者在生活自理、工作及休闲活动上的独立能力为目的的治疗方法。主要包括维持日常生活所必需的基本作业治疗、创造价值的作业治疗、消遣性或文娱性作业治疗、教育性作业治疗及辅助支具使用训练等。
(8)康复工程
对于脑胶质瘤患者的肢体无力和平衡障碍，可以通过康复工程制作各种辅助器具，以改善患者的日常生活能力。如：用佩戴踝足矫形器来改善足下垂，用宽基底的四脚杖、标准助行器或半助行器来增加支撑面从而降低步行或站立时的跌倒风险等。
(9)药物治疗
患者康复治疗过程中出现肢体痉挛或疼痛、肺部及尿路感染、抑郁或焦虑等症状时，酌情使用一些对症药物是很有必要的。但与此同时，应当慎重使用对症支持性药物，因为这些药物可能是导致认知功能障碍的潜在原因。此外，不建议基于预防或治疗认知功能下降的原因对脑胶质瘤患者进行相关药物治疗。
(10)祖国传统医学和其他康复治疗
可选择针灸、推拿和拳操用于脑胶质瘤患者的康复。
4.姑息性治疗的内涵及基本原则
姑息性治疗又称舒缓性治疗，是给予生存期有限的患者(包括恶性肿瘤以及非肿瘤患者，如恶性肿瘤被确诊为晚期时、慢性充血性心力衰竭晚期、慢性阻塞性肺疾病末期等)及家属全面的综合治疗和照护，尽力保障终末期患者的生存质量，同时也帮助其家属渡过这一艰难时期的治疗形式。姑息性治疗的主要目的不是延长生命或治愈疾病，而是减轻患者症状，维持或改善其功能和生活质量。世界卫生组织指出，姑息性治疗“应在疾病早期，与其他旨在延长生命的疗法结合使用”。由于大多数脑胶质瘤患者无法治愈，因此姑息性治疗在这一患者群体中显得尤为重要，特别是在生命终末期阶段。根据欧洲神经肿瘤协会在2017年发布的胶质瘤患者姑息性治疗指南，生命终末期被定义为临终前的最后3个月。
医师在进行姑息性治疗的过程中需注意以下基本原则：
(1)以患者为中心；
(2)关注患者的意愿、舒适和尊严；
(3)不以治愈疾病为焦点；
(4)接受不可避免的死亡；
(5)不加速也不延缓死亡。
5.姑息性治疗过程中的症状管理
症状控制是姑息性治疗的基础和核心内容。减轻症状，尽可能让患者保持身体上的舒适，是在心理、社会等其他层面对患者进行照顾的基础。
胶质瘤患者根据疾病性质、部位、治疗等的不同，其临床症状也具有较强的个体差异。其中头痛、癫痫、静脉血栓、疲劳、情绪和行为障碍是常见的问题。对症处理是帮助终末期患者的第一步，对症处理的方案需要随患者病情变化不断调整，直至达到最佳效果。
在疾病的终末期，要尤其重视以下几点：
(1)谵妄控制；
(2)营养与呼吸支持；
(3)预立治疗规划；
(4)医患沟通与组织工作。
MDT
胶质瘤MDT是根据不同胶质瘤患者的疾病状况和各方面的实际情况，由多个相关学科专业人员共同讨论，综合不同学科的专业意见，作出诊断并制定治疗方案，定期进行疗效评估，根据评估结果不断调整诊疗方案，以期取得最佳疗效的一种诊疗模式，旨在为胶质瘤患者提供个体化、综合性的诊疗服务[146]。脑胶质瘤MDT的目标是整合神经肿瘤相关多学科优势，以患者为中心，提供一站式医疗服务，实现最佳序贯治疗。
MDT组织形式包括MDT病例讨论会和MDT联合门诊等形式。
MDT可为脑胶质瘤患者带来诸多获益：①方便患者就医的同时提高了患者对既定诊治方案的依从性；②MDT的实施可提高患者进入临床试验的可能性；③实施MDT可改善患者预后；④MDT有助于临床试验和科研的开展。
MDT同时也为医疗团队带来诸多益处：①提高了医疗团队成员之间的沟通，增加了团队成员的学习和受教育机会；②实施MDT时团队成员共享决策，更易获得最佳实践和循证医学的建议；③MDT临床决策制定和治疗实施责任由成员们共同承担，可降低团队成员工作压力，减少医疗纠纷；④MDT还有利于科研工作的开展，提高医疗单位的学术水平。
MDT由相关专科医师和专业人员组成。推荐根据疾病诊治的不同阶段，以关键临床问题为导向，组织脑胶质瘤MDT成员实施。核心临床专业包括神经外科、医学影像、神经病理和分子病理、放射肿瘤学、神经肿瘤、神经内科。其他可选专业包括感染科、血液科、内分泌科、神经心理、神经康复、临床护理、生物样本库、姑息治疗等。
MDT的组织机构包括：①召集人(首席专家)：由权威专家担任，对MDT项目全权负责；②各科专家：专家一般应具有副高职称或高年资主治医师以上资格，有良好的神经肿瘤诊治基础并热心从事该事业；专家定期参与MDT讨论，并负责提供病例，准备资料等；③记录员：全程记录MDT，统计MDT病例的临床资料；④秘书(协调员)：协助召集人进行MDT的全程组织；⑤MDT委员会：可考虑成立MDT委员会，制定MDT制度并监督MDT执行。MDT应根据亟待解决关键临床问题，设定每一期病例讨论会的召集人(首席专家)。
召集人一般由患者的临床主诊科室的权威专家担任，主持并全程参与讨论。
对初次诊治患者，MDT实施路径包括讨论诊断及鉴别诊断，拟诊脑胶质瘤后决策是否手术及手术方式。对术后患者，获取组织标本，经过组织病理诊断和分子检测最终获得准确的整合病理报告，明确诊断脑胶质瘤，则讨论下一步治疗方案。如病理存疑，则讨论下一步措施(如转入其他相关科室治疗或观察)。在治疗及随访过程中，如有需要可再次提请MDT讨论，调整治疗方案，对可疑复发患者，需要讨论病变性质(如治疗反应、肿瘤进展)及下一步医疗措施。复发脑胶质瘤常规治疗无效且需要纳入新型药物临床试验的病例，建议进行MDT讨论。MDT应得到所属医院管理部门支持，并建立临床数据管理和疗效反馈制度。
联系客服
