作者：周春，周卫忠，刘圣，周春高，王斌，王绍显，施海彬
【摘要】 目的 探讨采用无水乙醇明胶海绵混合物（ESG）联合化疗药物和/或碘化油，对合并中重度肝动脉门静脉分流（APS）的肝癌（HCC）患者行末梢性化疗栓塞的安全性和有效性。方法 回顾性分析2008年6月至2015年12月使用ESG栓塞治疗106例HCC合并中重度APS患者的临床资料，对于手术前后APS改善情况、手术相关并发症、肿瘤反应、生存期和预后因素等进行统计学分析。结果 106例HCC合并中重度APS的患者中位生存期为278d，6、12、18个月累积生存率分别为70.8％、36.1％、16.0％。单因素分析结果显示：性别、总胆红素水平、最大肿瘤直径、既往治疗、治疗有无应答以及APS改善与患者预后相关。多因素分析结果显示：治疗有应答、APS改善是独立保护因素，而女性、最大肿瘤直径≥5 cm为独立危险因素。结论 采用ESG栓塞治疗合并中重度APS的HCC患者安全、有效，治疗有应答、APS改善患者预后较好，而女性、最大肿瘤直径≥5 cm为患者预后危险因素。
对不可切除的肝细胞癌（HCC）患者， TACE已被证实是一种有效的治疗手段。然而，HCC晚期常合并动静脉分流，以肝动脉门静脉分流（APS）为主［1］。轻度的APS对TACE治疗的方案影响不大，但中重度APS的出现，增加了门静脉高压、消化道出血、肝性脑病等风险，常规的TACE治疗无法进行，也是介入栓塞治疗的难点［2］。选择合适的栓塞剂末梢性栓塞APS分流道，不但可以减少治疗的不良反应，还宜于后续的肿瘤治疗，是影响TACE疗效的重要因素。
目前临床上APS的介入栓塞材料较多，明胶海绵颗粒和无水乙醇是应用较多的两种栓塞物。既往文献报道单纯明胶海绵栓塞APS再通率高，且对肿瘤无明显治疗作用。单纯无水乙醇可永久性闭塞肿瘤供血动脉，并能局部杀伤肿瘤细胞，疗效明显优于明胶海绵［3］，但中重度的APS因其分流量大，无水乙醇通过分流道的速度过快，不能有效损伤血管内膜和栓塞APS。因此，基于Casasco等［4］应用无水乙醇合用明胶海绵成功栓塞外周动静脉分流的经验，本研究将明胶海绵颗粒与无水乙醇混合，栓塞治疗HCC合并中重度APS的分流道。旨在评估采用无水乙醇明胶海绵混合物（ethanol- soaked gelatin sponge，ESG）栓塞治疗HCC合并中重度APS的疗效与安全性，并分析影响患者长期预后的相关因素。
1 材料与方法
1.1 病例选择
回顾性分析我院2008年6月至2015年12月，采用ESG栓塞治疗的106例HCC合并中重度APS患者资料。HCC的诊断均符合2011年卫生部原发性肝癌诊疗规范［5］，APS和其严重程度通过肝动脉造影诊断和评估［6］。排除标准为：①Child- Pugh分级C级；②体能ECOG 评分＞2；③肿瘤负荷占肝脏体积≥70%；④门静脉主干被癌栓完全阻塞且侧支形成少；⑤严重的凝血功能障碍；⑥严重心肺功能不全；⑦缺乏规律的随访复查。106例患者中，男97例，女9例，年龄24～81岁，平均53.3岁。肿瘤最大直径1.8～15.0 cm，平均7.0 cm。69例（65.1％）患者合并有门静脉主干或分支癌栓。临床资料见表1。
1.2 方法
1.2.1 插管及造影诊断 常规采用改良Seldinger法穿刺股动脉，先插管至肠系膜上动脉行间接门静脉造影，了解门静脉解剖、有无门静脉癌栓、部位以及侧支循环情况；再行腹腔动脉、肝总动脉造影，确定肿瘤和APS部位、严重程度及血供情况。APS严重程度的评估根据Kim等［6］提出的分级方法并进行了改进（表2）。其中2～3级定义为中度APS，4～5级定义为重度APS。
1.2.2 ESG的制备 先将2片60 mm×20 mm×5 mm的明胶海绵块剪成大小接近、直径1～1.5 mm的颗粒，置入无菌杯中，然后与10 ml对比剂和10 ml医用无水乙醇充分混合，需要栓塞APS时采用5 ml注射器进行推注。
1.2.3 APS的栓塞 采用同轴插管技术将3 F的微导管（Progreat，泰尔茂公司，日本）插管至肝动脉分支内进一步造影以确定肿瘤和APS的供血动脉。然后将微导管超选至分流供血动脉并尽可能使微导管头端靠近分流口，而且在可行的情况下先超选至主要的分流供血动脉。在透视下通过微导管缓慢注射ESG栓塞剂直至血流停滞。然后再进行肝动脉造影评价APS的改善情况。在栓塞APS后，如果还有其它肿瘤供血动脉，则进行常规肝动脉化疗栓塞术。对于一些中度APS（2～3级）的患者，如果在栓塞APS前能够避开分流道超选至肿瘤供血动脉，则先进行肿瘤的化疗栓塞。
1.2.4 随访及疗效评价指标 所有入组患者均要求接受定期随访，在首次介入术后约2个月，安排患者行增强CT扫描。如果CT发现有肿瘤复发，则再次入院行经动脉造影和介入治疗。评价患者治疗有效性的首要指标为总生存期，生存期计算方法为患者首次进行APS栓塞至死亡或末次随访。次要观察指标包括：①首次治疗2个月随访CT显示肿瘤治疗效果情况；②即时造影和首次随访造影APS改善情况；③门静脉高压相关的临床症状改善情况；④术中及术后并发症。首次治疗2个月后的肿瘤疗效评价采用mRECIST标准［7］。如果肿瘤表现为完全应答（CR）或部分应答（PR）则定义为治疗有应答，而如果肿瘤表现为情况稳定（SD）或有进展（PD）则定义为治疗无应答。即时造影APS改善定义为栓塞后APS的分级变为1级或0级，即分流几乎完全或完全闭塞。首次随访造影APS改善定义为在第2次经动脉介入治疗造影时，APS的分级较首次介入治疗造影时降低至少2个级别。相反，如果APS的级别较首次提高了，则提示分流较前进展。此外，如果APS的级别没有改善或降低的幅度小于2个级别，则提示分流没有改善。
1.2.5 变量分析 根据既往文献及临床经验，本研究筛选20项可能影响ESG栓塞治疗HCC合并APS患者生存期的变量。这些变量主要分为4类：患者的一般情况、肝功能状态、肿瘤进展情况和治疗相关疗效。患者的一般情况包括：性别、年龄、乙肝病毒感染、AFP水平、ECOG评分以及既往治疗情况。肝功能状态包括：肝硬化、丙氨酸转氨酶（ALT）、血清白蛋白、总胆红素、凝血功能、Child- Pugh分级以及腹水。肿瘤进展情况包括：最大肿瘤直径、肿瘤数目、门静脉侵犯以及APS级别。治疗相关疗效包括：肿瘤应答和APS随访改善情况。
1.3 统计学分析
所有数据采用SAS统计软件（9.3 版本）进行统计分析。连续性资料采用平均值±标准差表示。Wilcoxon秩和检验用于比较非分类变量。采用Kaplan- Meier法计算6、12、18个月的累积生存率，采用Log- Rank检验行差异显著性检验。采用单因素COX回归模型进行影响生存期的危险因素筛选，然后对有统计学意义的变量采用多因素COX回归模型进行分析。检验水准P＝0.05。
2 结果
2.1 生存期
106例HCC合并中重度APS的患者，中位生存期为278d，6、12、18个月累积生存率分别为70.8％、36.1％、16.0％。
2.2 肿瘤疗效评价
106例患者首次随访CT显示：CR 3例，PR 42例，SD 37例，PD 24例。治疗有应答者（CR+PR）为45例，治疗应答率为43％。
2.3 APS栓塞的即时及远期改善情况
106例HCC合并中重度APS的患者，首次治疗时APS的即时改善率为96％（102/106）：有91例患者的APS为完全闭塞，11例患者的APS为大部分闭塞（APS等级为1级），有4例患者的APS在栓塞后等级仍大于1级。106例患者第2次介入治疗术中复查造影示：58例患者的APS得到了改善（图1），37例患者的APS未改善，11例患者的APS出现加重。首次造影随访APS改善率为54.7％（58/106）。
2.4 门脉高压相关症状的远期改善情况
在首次栓塞治疗后，12例有顽固性腹水患者（8例APS级别为4级，4例APS级别为5级）中有7例的腹水症状得到改善。3例既往有上消化道出血的患者（1例APS级别为4级，2例APS级别为5级）在随访过程中未再出现上消化道出血。
2.5 并发症及不良反应
106例患者首次采用ESG栓塞APS时，81例（76.4％）患者出现暂时性中至重度腹痛，25例出现轻度腹痛。术后80例（75.5％）患者出现栓塞后综合征，表现为发热、恶心呕吐和腹痛等，积极对症处理后好转。同时大部分患者在术后也出现了短暂性肝功能损伤，以谷丙转氨酶升高明显，术后1周的平均值（106.1±99.9） U/L显著高于术前水平（56.3±39） U/L（P＜0.05）。住院期间未出现肝功能衰竭或肝脓肿等严重并发症者。
2.6 影响患者预后的单因素和多因素分析
单因素分析结果显示：性别（P＝0.012）、总胆红素水平（P＝0.002）、最大肿瘤直径（P＜0.001）、既往治疗（P＝0.008）、肿瘤应答（P＜0.001）以及首次随访APS改善（P＜0.001）均与患者预后相关（表3）。多因素分析结果显示：女性（HR＝2.69；P＝0.008）、最大肿瘤直径≥5 cm（HR＝1.99；P＝0.002）为独立危险因素，而肿瘤应答（HR＝0.48；P＝0.002）、首次随访APS改善（HR＝0.43；P＝0.001）是独立保护因素（图2，表4）。
3 讨论
本研究回顾分析了ESG栓塞治疗HCC合并中重度APS患者的安全性和有效性，并对106例随访资料完整的患者进行了相关因素的分析。研究显示采用ESG联合化疗药物和/或碘化油末梢性化疗栓塞合并中重度APS的肝癌患者，术中及术后并发症较少；同时，栓塞治疗后APS近期及远期闭塞率高，并在一定程度上改善患者门静脉高压相关症状及生存预后。单、多因素分析显示：女性、最大肿瘤直径≥5 cm患者预后较差，而治疗有应答、APS随访改善患者预后较好。在此基础上，我们注册了多中心的ESG和PVA颗粒栓塞治疗中重度APS的随机对照研究（国际注册号：NCT02338297），有望进一步获得临床疗效的证据。
目前临床上的各种栓塞材料在APS的治疗中均能达到一定的栓塞效果，然而各自存在着局限性和不足。明胶海绵及弹簧圈等栓塞材料可栓塞分流道的近端，但易形成侧支循环，远期再通率高，而长效栓塞剂如PVA颗粒、NBCA胶等虽可达到末梢性血管栓塞破坏作用，远期再通率低，但PVA颗粒易聚集，堵塞微导管，而NBCA胶价格昂贵且对操作者要求较高，临床应用受到局限。医用无水乙醇是一种强烈的致血管内组织坏死剂，现己被广泛应用于晚期肿瘤的姑息性治疗以及血管畸形、食管静脉曲张出血等的治疗［8- 10］。当无水乙醇超选择注射入血管内时，会从压力高的分流供血动脉流向压力低的门静脉或肝静脉，造成广泛的血管内膜损伤，并使血管以及分流道周围组织发生凝固性坏死。同时血液内蛋白质变性、血小板聚集，形成微血栓，能末梢性栓塞肿瘤及分流道周围小血管及毛细血管床［3，8］。Huang等［3］曾报道了采用无水乙醇栓塞APS的经验。他们发现无水乙醇首次栓塞APS的即时闭塞率为70.3％，远期闭塞率为53.1％，明显优于单纯使用明胶海绵颗粒。但是，在我们的临床实践中发现单纯使用无水乙醇不能有效栓塞较为严重的APS。因此，我们对栓塞材料进行了改进，我们将明胶海绵颗粒和无水乙醇进行混合栓塞治疗APS。采用ESG进行栓塞有如下优点：①ESG注射入血管后，明胶海绵颗粒膨胀，减缓血流速度，此时无水乙醇可以充分与分流道附近血管壁发生作用，而又能避免反流。②由于无水乙醇的液态流动性特点，其可以渗透破坏分流道的末梢毛细血管床，侧支循环形成不容易，分流道远期闭塞率高。③无水乙醇对于分流道邻近的肿瘤也有破坏作用，能末梢性栓塞肿瘤及癌栓毛细血管床，减轻肿瘤负荷。④无水乙醇和明胶海绵颗粒费用低廉且易于操作。⑤明胶海绵颗粒本身具有栓塞分流道作用，能减少无水乙醇的用量，避免剧烈的术后反应。
本研究106例患者结果显示首次采用ESG栓塞APS即时改善率为97％，首次随访造影APS改善率为54％。研究中APS即时闭塞率明显优于Huang等［3］单纯采用无水乙醇栓塞APS的报道，但远期闭塞率与之相仿，其主要原因可能是本研究中HCC患者均合并中重度APS，首次栓塞APS时，由于分流较严重，分流供血动脉较多，未能超选栓塞所有分流供血动脉分支，分流道未达到完全闭塞（APS的分级变为0级），随着肿瘤或癌栓进展，肿瘤细胞持续侵润临近门静脉，导致分流再通或形成新的分流。既往文献报道采用不同栓塞剂栓塞APS的疗效不尽相同，中位生存期为129～330 d，6个月、1年和2年的累积生存率分别为45％～78％、12％～49％和7.8％～25％［3，6，11- 12］。刘秋松等［13］报道采用PVA栓塞97例伴有肝动静脉分流的肝癌患者，中位生存期为281 d，6、12、18个月生存率分别为67.0％、37.2％、14.2％。本研究的106例患者，中位生存期为278 d，6、12、18个月生存率分别为70.8％、36.1％、16.0％，疗效优于既往采用弹簧圈或明胶海绵颗粒栓塞的报道［3，11］，和刘秋松等［13］的结果相似。
影响HCC合并中重度APS患者预后的因素很多，尚未完全明确。本研究发现女性、最大肿瘤直径≥5 cm为患者预后的独立危险因素，而治疗有应答、APS随访改善是患者预后的独立保护因素。本研究中女性患者预后明显差于男性患者，中位生存期分别为150 d、280 d。但本组病例男女比例差异较大，女性仅占8.5％（9/106），可能存在统计学上的偏倚。肿瘤的体积通常是反映肿瘤状态的主要指标，一般肿瘤体积越大，肿瘤的分期越晚。本研究中最大肿瘤直径≥5 cm的患者预后较差，这一结果与既往研究一致［14- 15］。在后续随访中，肿瘤治疗有应答（CR+PR）患者，CT图像提示肝内病灶得到了有效控制，肿瘤负荷明显减小，患者中位生存期较治疗无应答（SD+PD）患者显著延长。同时，本研究中APS随访改善患者预后明显优于未改善患者，其主要由于患者中重度APS得到明显改善后，门静脉压力随之显著降低，减少了门静脉高压相关的并发症的发生率［16］，也为肿瘤的化疗栓塞提供了可能，进一步可以达到控制疾病进展，延长患者生存期的目的。
采用ESG栓塞后最常见的问题是术中患者较为剧烈的腹痛，本研究81例（76.4％）患者术中出现暂时性中、重度腹痛，但较既往文献报道单纯无水乙醇栓塞APS明显降低［3］，可能与栓塞前经微导管预防性注射少量的利多卡因，以及明胶海绵的协同作用，无水乙醇用量减少有关。但极少数患者会出现乙醇过敏反应，积极对症后均明显好转。
该研究还存在一些不足之处，首先这是一项回顾性研究且缺乏对照组，另外入组的患者中女性数量较少，可能存在统计分析偏倚。最后，患者门静脉高压的改善情况只能通过临床症状去判断，缺乏术前及术后对门静脉压力的定量评估。
参考文献（略）
（收稿日期：２０１6-1０-24）
（本文编辑：俞瑞纲）
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