早读｜不同药物，不同症状，CIPN该如何应对？

化疗致周围神经病变（CIPN）是肿瘤病人化疗期间出现的一种常见药物剂量-限制性不良反应。CIPN常导致病人难以维持规律化疗，临床上常通过减低化疗药物剂量、延长化疗周期或停药来缓解疼痛，影响治疗效果。

CIPN发生机制

胶质细胞活化（activation of glial cells）

有研究证实，脊髓胶质细胞活化与神经病理性疼痛的发生和发展密切相关。四环素衍生物米诺环素通过脊髓小胶质细胞p38MAPK（p38丝裂原活化蛋白激酶）的激活和对小胶质细胞的直接抑制而发挥镇痛作用。Preet等研究中，紫杉醇CIPN模型小鼠中脊髓神经胶质细胞较对照组显著活化。

线粒体功能障碍（mitochondrial disorder）

线粒体在能量代谢和自由基代谢中占据着重要地位，线粒体功能异常在CIPN发生发展中发挥举足轻重的作用。Magdalena等研究发现，顺铂通过诱导线粒体p53积累和线粒体膜去极化，引起线粒体损伤，导致线粒体功能异常，致使CIPN行为学异常。小分子皮斐松μ（PTF-μ）作为一种潜在的神经保护剂，能够防止顺铂诱导的背根神经节和外周神经线粒体功能障碍，抑制顺铂诱导的早期线粒体p53增加，从而减轻CIPN症状。Joshi等研究发现，在透视电镜下，顺铂给药的小鼠近端及远端神经线粒体直径异常增加、空泡化，轴突和雪旺氏细胞中线粒体异常肿胀、荧光强度降低，动物神经线粒体融合蛋白2（MFN2）显著减低，导致线粒体动力功能障碍，从而介导CIPN的发生。

氧化应激（oxidative stress）

氧化应激是细胞凋亡和炎症反应的重要介质。ROS被证实参与了神经病理性疼痛的发生。在神经病理性疼痛早期，ROS生成酶NADPH氧化酶在小鼠外周神经氧化应激发挥至关重要的作用，缺乏NADPH氧化酶会导致局部致炎因子生成减少，痛觉敏感减弱。因此，ROS生成酶NADPH氧化酶的激活在神经病理性疼痛初始发展阶段很关键。Jan等研究发现，氧化应激在CIPN发生中发挥关键作用，早期应用抗氧化酶可减轻神经元功能紊乱。

离子通道改变（ion channel change）

离子通道的结构和功能正常是维持生命过程的基础，离子通道是铂类抗癌药物的毒性靶点。离子通道的异常在痛觉过敏中发挥重要作用。Juliette等研究发现，TRP离子通道亚型TRPM8和TRPA1的异常表达介导了奥沙利铂诱导冷痛觉和机械痛觉过敏，给予超级化激活通道（HCN）抑制剂伊伐布雷定后，奥沙利铂诱导冷痛觉过敏明显缓解。Hohmann等研究发现，奥沙利铂能够诱导小鼠G蛋白偶联受体G2A基因表达于外周感觉神经元，介导TRPV1异常表达，从而促使伤害性神经元敏化，介导奥沙利铂引起的神经病理性疼痛发生。

临床表现

不同类型的化疗药物通过不同机制杀伤肿瘤细胞，同时对正常细胞和组织造成伤害，不同化疗药物引起周围神经病变的临床表现也各不相同。

紫杉醇类药物

多烯紫杉醇、紫杉醇和卡巴他赛。紫杉醇类药物主要通过与微管的β蛋白结合，抑制微管解聚，破坏微管与微管蛋白的动态平衡，导致纺锤体无法形成，最终抑制有丝分裂使肿瘤细胞死亡。紫杉醇类药物引起周围神经病变的机制包括干扰以微管为基础的轴突运输，激活外周神经和脊髓背根神经节的巨噬细胞和脊髓小胶质细胞。

铂类药物

铂类药物的作用点主要集中在周围神经系统和背根神经节中，其与DNA形成链内和链间交叉联结，破坏DNA功能，阻止DNA复制，DNA和蛋白质合成受到抑制，轴突胞质转运能力下降，进而影响神经传导。铂类药物具有剂量依赖性，患者在接受顺铂治疗累积剂量达300~450 mg/m2时，开始出现周围神经症状，包括感觉异常、麻木、腱反射消失、步态不稳、精细感觉和本体感觉敏感度下降等；当累积剂量达600 mg/m2时出现感觉性共济失调等自主神经系统症状 。

顺铂类药物引发的周围神经病变具有可逆性，一般在停药后3~6个月恢复，但在停止使用顺铂类药物后，患者的CIPN症状加重，这种现象称为“巡行”，可能与Lhermitte综合征（屈颈时引起短暂迅速的触电样感觉）有关。

奥沙利铂累计剂量在200 mg/m2时出现周围神经毒性临床症状。奥沙利铂引发的周围神经毒性包括两类：一类是急性神经毒性，一般在给药后24~48 h发生，主要表现为周围神经麻痹或缺损、语言障碍、下肢痛性痉挛等，遇到冷刺激后症状加重，症状持续时间短，一般在数日内消失，偶尔出现呼吸急促、下颌肌肉痉挛、自发性肌肉抽搐、吞咽困难。另一类是慢性神经毒性，给药数周后出现蓄积性迟发型神经感觉障碍，主要表现为四肢远端感觉异常，感觉性共济失调和运动功能减弱，最终影响躯体功能 。与顺铂或奥沙利铂相比，卡铂的神经毒性较小。

长春新碱类药物

此类药物引起的周围神经病变，与β-微管蛋白的高结合力导致细胞停止分裂和细胞死亡 。早期表现为对称性的感觉异常、远端感觉减弱、肌肉痉挛和轻度远端肌力减弱，往往伴有自主神经功能障碍，包括直立性低血压、便秘等。长春新碱类药物引起的周围神经病变多发生在用药后6~8周，症状在停药后逐渐消失。

治疗

一些研究发现，部分药物及非药物治疗对CIPN防治都有一定效果，但目前只有度洛西汀推荐使用，其它药物或治疗方法因循证医学证据不足。

药物治疗

度洛西汀（duloxetine）

度洛西汀是一种新型的选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，对于治疗各种类型的慢性疼痛具有良好的疗效和耐受性，是国际疼痛学会推荐用于治疗神经病理性疼痛的一线用药。彭平等研究表明，多西他赛能够产生机械性痛觉异常、热痛觉过敏、冷痛觉异常，连续口服度洛西汀能有效降低多西他赛导致的神经病理性疼痛症状。因此，度洛西汀可能是一种潜在的有效减轻CIPN症状的药物。

氨磷汀

氨磷汀是一种正常细胞保护剂，可作为肿瘤放疗或化疗的辅助治疗。研究表明，氨磷汀对铂类化疗药物致神经毒性具有预防作用，可保护周围神经，同时又不降低铂类药物疗效。

甲钴胺

为内源性维生素B12，能促进轴突运输功能和轴突再生，对药物引起的神经退变有抑制作用。 

其它治疗

神经阻滞（nerve block）

指在神经干、丛、节周围注射麻醉药或给予物理刺激，阻断神经功能传导，具有定位准确、不良反应相对少等优点，包括椎旁神经阻滞、选择性神经根阻滞、交感神经阻滞等多种治疗方法，目前广泛用于周围神经痛治疗。

电针（electroacupuncture）

早期研究证实，针灸对腰背痛、膝关节痛等有较好疗效。有研究表明，电针能有效抑制紫杉醇诱导的CIPN，其镇痛机制可能与降低血液促炎细胞因子（TNF-α、IL-1α、IL-1β）有关。

完