反流性食管炎患者黏膜未愈合？优选这个治疗方案！

全新机制抑酸药物“胃”你而来！

 

胃食管反流病（GERD）是指胃内容物反流至食管，引起相应的食管症状和（或）并发症的一种疾病。根据食管黏膜有无破损，GERD可分为糜烂性食管炎即反流性食管炎（RE）和非糜烂性胃食管反流病（NERD）[1]。 

 

约10%的GERD患者中非糜烂性反流病（NERD）将进展为RE，因此RE被认为是一种更严重的反流病表现，可合并食管狭窄、溃疡和消化道出血[2]。此外，若黏膜长期不愈合，RE可发展成食管癌的癌前病变——Barrett食管。

 

图1：食管癌演变过程[3-4]

 

01.促进黏膜愈合，助力达标治疗！

 

RE主要治疗目标是促进黏膜愈合和症状缓解，才能预防并发症，提高RE患者生活质量。研究发现，超过70%的RE患者无反流症状[5]，这意味着RE患者内镜下检查的重要性，以及黏膜愈合应得到重视。

而且经标准治疗后，综合评估RE患者症状缓解和黏膜愈合情况，发现75.8%患者的症状得到缓解，其中仅有46%患者在8周时黏膜愈合；而症状未缓解者的8周时黏膜愈合率为56%，两组间无显著差异（P=0.57）[6]。 与之相对应的是，另一项研究表明，经治疗后达到黏膜愈合的RE患者，症状缓解率>80%[7]。

 

在RE的临床治疗中，黏膜愈合比症状缓解更具有临床意义。因此，为了促进RE的“达标治疗”，黏膜愈合是关键治疗目标。

 

02.当前治疗方案，黏膜愈合率如何？

 

■ PPI治疗黏膜未愈合率达13.2%-38%

质子泵抑制剂（PPI）是目前治疗RE的有效药物之一。值得注意的是，文献报道RE患者在接受PPI初始治疗以后，仍有一部分患者食管黏膜的糜烂未能完全愈合。

 

一项回顾性分析，共纳入5项前瞻性、随机、平行、双盲研究，给予RE患者PPI QD，治疗8周后发现，标准PPI治疗后仍有患者黏膜未愈合，黏膜未愈合率为13.2%-38%，尤其对于洛杉矶分级（LA） C/D级RE患者（C级和D级为重度食管炎），PPI治疗黏膜未愈合率达21%-38%（图2）[8]。这表明我们需要进一步探索更完善更合适的RE治疗方案。

 

图2：不同LA分级RE患者PPI治疗后黏膜未愈合率

 

此外，另有临床研究表明（图3），RE患者接受PPI治疗8周的黏膜愈合率很难达到90%[9]（这一部分黏膜未愈合的人，被认为是对PPI治疗有抵抗）。 

  

图3：规范的PPI治疗8周后，黏膜愈合率很少能达到90%

  

■ 各种代表性PPI的pH>4 HTR，未能达到75%

RE的黏膜愈合，关键在抑酸；抑酸的关键，在于提高24h胃内pH> 4的时间所占比例（HTR）。pH＞4 HTR，是评价药物抑酸效果促进黏膜愈合能力的一个重要指标。

 

与传统药物相比，PPI相对抑酸持久，有少数研究表明其pH＞4 HTR可能大于75%，但大多数研究结果显示[10-13]，PPI治疗的RE患者，pH>4 HTR未能达到75%（图4）

  

图4：许多研究表明，各种代表性PPI的pH>4 HTR，未能达到75%

 

03.P-CAB，提高RE黏膜愈合率的优选！

 

与PPI不同，K⁺离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB）是全新抑酸机制的药物，伏诺拉生是首个服务于中国患者的P-CAB，可以加速RE黏膜愈合，缩短治疗疗程至4周。

■ 伏诺拉生4周黏膜愈合率与兰索拉唑8周相当

日本RE初始治疗临床III期研究是一项为期8周的随机、双盲、多中心、平行对照研究，旨在验证在内镜证实的RE患者中，伏诺拉生20mg非劣效于兰索拉唑30mg。结果表明，伏诺拉生4周黏膜愈合率与兰索拉唑8周相当，8周黏膜愈合率达99%（图5）[14]。 

 

图5：伏诺拉生与兰索拉唑治疗的黏膜愈合率

 

此外，事后分析结果显示在LA C/D级RE患者中，伏诺拉生治疗2/4/8周黏膜愈合率均显著高于兰索拉唑（图6）[14]。

 

图6：在2、4、8周时，伏诺拉生与兰索拉唑治疗LA C/D级RE患者的黏膜愈合率

 

对于PPI难治性RE患者，伏诺拉生也展示出一定的优越性。一项前瞻性研究纳入24例PPI难治性的RE患者（LA分级: A级3例，B级7例，C级11例，D级4例），结果显示，伏诺拉生治疗4周，PPI难治性RE患者(LA  A-D级)黏膜愈合率高达87.5%[15]。

 

图7：PPI难治性RE患者黏膜愈合率

 

■ 伏诺拉生中位全天胃内pH>4 HTR达95%

pH＞4 HTR至少达75%是黏膜愈合率良好的预测因素。伏诺拉生可以结合静息和激活状态的H⁺/K⁺-ATP酶（PPI仅能抑制激活的质子泵），从而展现出比PPI更强的抑酸能力。2016年日本研究显示，与艾司奥美拉唑相比，伏诺拉生20mg QD 中位全天胃内pH>4 HTR可达到95%（图8）[16]。

 

图8：伏诺拉生20mg QD具有显著增强的抑酸能力

  

04.总结

 

 RE作为一种常见的慢性消化疾病，主要治疗目标是促进黏膜愈合和症状缓解，才能预防并发症，提高RE患者生活质量。临床研究表明，大部分RE患者主要表现为内镜下食管黏膜破损而无反流症状；而且在RE的临床治疗中，黏膜愈合比症状缓解更具有临床意义。

 

当前PPI治疗RE仍存在尚未满足的临床需求，研究表明全新抑酸药物P-CAB伏诺拉生抑酸持久、黏膜愈合率更高，为RE治疗的临床用药提供了新选择，将大幅度改善RE患者的生活质量。

 

专家简介

黄智铭教授

• 教授、主任医师、硕士生导师

• 温州医科大学附属第一医院消化内一科主任

• 中国医师协会消化医师分会全国委员

• 中国康复医学会消化病康复专业委员会全国委员

• 中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组全国委员

• 浙江省医学会消化病学分会副主任委员

• 浙江省医师协会消化医师分会副会长

• 浙江省中西医结合学会消化分会副主任委员

• 浙江省消化中心温州分中心主任委员

• 温州市医学会常务理事、消化病学分会主任委员

• 《中华消化杂志》等多种杂志编委

参考文献：

[1] 陆星华, 张泰昌. 反流性食管炎诊断及治疗指南(2003年)[J]. 中华消化内镜杂志, 2004, 21(4):221-222.

[2] 葛均波,徐永健,等.内科学第8版[M]. 北京:人民卫生出版社,2013:357-359.

[3]Ronkainen J, et al. The American Journal of Gastroenterology. 2011;106(11): 1946-1952.      [4]Frederik H, et al. NEJM. 2011;365(15): 1375-83.

[5]Zou DW , et al. Scand J Gastroenterol.2011 Feb;46(2):133-41.

[6]Cheung TK, et al. Digestion. 2007;75(2-3):128-34

[7]Devault KR, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006 Jul;4(7):852-9.

[8]Sharma P, et al. Aliment pHarmacol Ther. 2011;34(4):487-93.

[9]Li M.J., Li Q., Sun M., Liu L.Q., Comparative effectiveness and acceptability of the FDA-licensed proton pump inhibitors for erosive esophagitis: A PRISMA-compliant network meta-analysis. Medicine (Baltimore) 2017, 96, e8120.

[10]. Hatlebakk J.G., Review article: gastric acidity--comparison of esomeprazole with other proton pump inhibitors. Aliment Pharmacol Ther 2003, 17 Suppl 1, 10-15, 16-17.14. [11]Warrington S., Baisley K., Boyce M., Tejura B., Morocutti A., Miller N., Effects of rabeprazole, 20 mg, or esomeprazole, 20 mg, on 24-h intragastric pH and serum gastrin in healthy subjects. Aliment Pharmacol Ther 2002, 16, 1301-1307.15.

[12] Blum R.A., Shi H., Karol M.D., Greski-Rose P.A., Hunt R.H., The comparative effects of lansoprazole, omeprazole, and ranitidine in suppressing gastric acid secretion. Clin Ther 1997, 19, 1013-1023.16.

[13] Wilder-Smith C.H., Rohss K., Nilsson-Pieschl C., Junghard O., Nyman L., Esomeprazole 40 mg provides improved intragastric acid control as compared with lansoprazole 30 mg and rabeprazole 20 mg in healthy volunteers. Digestion 2003, 68, 184-188.

[14]Ashida K, et al. Aliment pHarmacol Ther. 2016;43(2):240-51.

[15]Hoshino S, et al. Digestion. 2017;95(2):156-161.

[16]Kagami T, et al. Aliment pHarmacol Ther. 2016 May;43(10):1048-59.

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