夜间症状，难控制
胃食管反流病（GERD）是一类常见的酸相关疾病，反流和烧心是 GERD 最常见和典型的症状 [1]，反流性食管炎（RE）作为 GERD 的一个重要疾病分型，其特点是发生了食管粘膜糜烂，我国的 GERD 患者中约有 35% 为 RE，且 56% 的 RE 患者伴有夜间症状 [2]。
夜间症状的危害明显，可能引起严重并发症，如食管炎、食管狭窄、Barrett 食管等，并可引起睡眠质量降低、日间疲劳、生活质量降低、工作能力下降等 [3-4]，还可能引发非感染性鼻炎、阻塞性睡眠呼吸暂停、哮喘等呼吸系统疾病。
控制症状是反流疾病的治疗目标之一，质子泵抑制剂（PPI）成为其首选药物，然而有夜间症状的患者对现有治疗的应答不佳，即使是每日两次口服 PPI 或每日两次 PPI 联合组织胺抑制剂，仍然分别有 64% 或 17% 的患者夜间有反酸、烧心等症状 [5-7]。
如能有效缓解夜间症状，相信反流性食管炎治疗的现状将会有极大改善。
追根溯源，胃酸抑制不足
出现夜间症状最关键的因素还是胃酸过高。胃酸分泌的节律呈晨低夜高的特点 [8]，而反流患者与非反流患者相比，其夜间胃酸分泌升高的现象更显著 [9]。
RE 治疗的抑酸目标是 24 h 胃内 pH>4 的时间所占比例（HTR）≥ 75%。但当前治疗难以满足治疗需求。现有的 PPI 制剂普遍存在半衰期短、受基因多态性影响等不足，限制了其抑酸能力 [10]。服用标准剂量 PPI 后，无论是第 1 天还是第 5 天，夜间 pH>4 HTR 均距 75% 有很大差距（图 1），提示 PPI 不能有效抑制夜间酸分泌 [11]，导致夜间症状控制不佳。即使通过增加 PPI 的服用频率可提高抑酸效果，但研究显示，PPI BID 治疗后，夜间胃内 pH>4 的中位时间百分比仍仅为 54.6%[12]。且 PPI 半衰期仅为 1～2 h，无法持久抑酸 [10]。
图 1. PPI QD 治疗后的夜间胃内 pH>4 HTR 比例
伏诺拉生，夜间症状缓解有希望
钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB）作为一种新型抑酸药物应需而生，它通过与 K 竞争 H /K -ATP 酶上的结合位点，同时结合静止和激活状态的 H /K -ATP酶，从而抑制胃酸分泌。伏诺拉生作为首个 P-CAB，具有半衰期长、抑酸效果更优、酸环境稳定等药理学特点，在临床研究中也显示出首剂全效、持久抑酸的明显优势 [10]。
● 更强更持久的抑酸作用
一项多中心、随机、开放标签、两阶段交叉研究在 10 名健康志愿者中比较了伏诺拉生 10/20 mg QG 与雷贝拉唑 10/20 mg BID 的抑酸作用。结果显示，伏诺拉生 20 mg 组与雷贝拉唑 10 mg BID 组和 20 mg BID 组的 pH＞4 HTR 分别为（88.4% vs 53.8%；P = 0.001；95%vs 74.5%；P = 0.0015）。伏诺拉生 20 mg 组与雷贝拉唑 20 mg BID 组的夜间 pH 4 和 5 的比例分别为（91.5% vs 73.2%，P = 0.0319；78.8% vs 62.2%; P = 0 .0325）[13]。
另一项研究也显示，给予健康志愿者抑酸药物后，第 7 天伏诺拉生 QD 的胃内中位 pH 为 6.5（接近中性），艾司奥美拉唑给到双倍剂量胃内中位 pH 为 6.2（图 2）[14]。
图 2. 伏诺拉生 QD 与艾司奥美拉唑 BID 抑酸作用
● 更优的夜间抑酸效果
一项随机、开放标签、二阶段交叉研究纳入 20 名健康志愿者，随机分为两组：伏诺拉生 20 mg vs 艾司奥美拉唑 20 mg 组和伏诺拉生 20 mg vs 雷贝拉唑 10 mg 组（给药频次均为 QD），监测用药后第 1、第 7 天 24 小时胃内 pH 值。结果显示，伏诺拉生首次给药后的夜间 pH＞4 HTR 与艾司奥美拉唑组和雷贝拉唑组分别为（67.9% vs 12.9%、84.3% vs 15.3%），第 7 天伏诺拉生组 12～24 h 胃内 pH4 HTR 与艾司奥美拉唑组和雷贝拉唑组分别为（75.2% vs 44.8%、88.8% vs 54.1%）[15]（图 3）。
图 3. 伏诺拉生 vs 艾司奥美拉唑 vs 雷贝拉唑 12-24 h 抑酸效果图
● 快速有效控制夜间症状
一项随机、平行组、双盲临床试验共纳入 32 例内镜下明确诊断的反流性食管炎（RE）患者，分为伏诺拉生 20 mg 组及兰索拉唑 30 mg 组，治疗 14 天。结果显示，与兰索拉唑相比，伏诺拉生首剂 20 mg 组与兰索拉唑 30 mg 组在第 1 天烧心症状完全缓解比例为（37.5% vs 18.8%），夜间烧心症状完全缓解比例为（31.3% vs 9.1%）。且伏诺拉生组第 2～7 天内夜间烧心完全缓解并维持连续 7 天缓解的患者比兰索拉唑组更多（HR = 6.22,P<0.01）[16]。
● 改善症状，提高治疗满意度
日本一项开放标签、单中心、观察性研究纳入 47 例 RE 患者和 42 名 PPI 抵抗 RE 患者，患者就诊时自行填写 GERD 症状频度量表（FSSG），并对治疗的满意度进行评分。予以伏诺拉生治疗 4 周后，RE 和 PPI 抵抗 RE 患者的 FSSG 评分显著改善（图 4），并发现，伏诺拉生治疗后 RE 组患者满意度从基线的 4.65% 显著提升为 70.2%（P＜0.001），PPI 抵抗 RE 组的满意度也从 9.1% 提升至 77.3%（P＜0.001）[17]。
图 4. 伏诺拉生治疗后 RE 和 PPI 抵抗性 RE 患者的症状改善和完全缓解率
总结
夜间症状控制不佳是 RE 治疗面临的一大难题。加强抑酸是有效应对夜间症状的必经之路。新型抑酸药物伏诺拉生首剂全效，持久抑酸，在控制 RE 的夜间症状中表现出强效的抑酸能力、良好的控制症状、以及提升治疗满意度等多种优势，是 RE 治疗的优选。
参考文献
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