非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）作为肺癌的主要组织学亚型，其临床管理方式已经被分子生物学研究彻底改革，为改善患者预后提供了更广泛的机会：2/3的NSCLC患者携带致癌基因驱动突变，其中一半的患者可以通过基因检测的手段鉴定出治疗靶点，与传统的化疗方法相比，增加了治疗选择、改善了生存质量且提高了安全性。
目前，NSCLC中激酶抑制剂治疗的靶点包括EGFR、ALK、ROS1和BRAF等位点的突变或者融合（见表1）。
表1：NSCLC靶向治疗里程碑
时间
里程碑
1977
发现EGFR
1978
顺铂获FDA批准
1984
发现NSCLC致癌基因KRAS
1985
发现致癌基因RET
1994
EGFR TKI的第一次报道
在间变性大细胞淋巴瘤中发现ALK融合
2002
NSCLC中发现BRAFV600E
2003
吉非替尼获FDA批准（二线）
2004
厄洛替尼获FDA批准（二线）
发现EGFR突变与EGFR TKIs的应答相关
肺癌中报道了HER2突变
2005
发现EGFRT790M耐药突变
发现NSCLC中MET 14外显子突变
2006
案例报道：HER2突变的NSCLC对曲妥珠单抗 化疗产生应答
2007
NSCLC发现EML4-ALK融合
NSCLC发现致癌基因ROS1重排
2008
克唑替尼在ALK重排肿瘤中的有效性临床前研究
2010
ALK TKI治疗耐药的ALK继发性突变
NSCLC中纳武单抗的有效性研究
2011
克唑替尼获FDA批准（一线，ALK重排的NSCLC患者）
2012
ROS1重排的NSCLC中克唑替尼的有效性临床前研究
BRAFV600E型NSCLC中BRAF抑制剂有效性的研究
HER2突变的NSCLC应答于HER2 TKI
发现NSCLC 的RET融合
2013
厄洛替尼和阿法替尼获FDA批准（一线，EGFR突变的NSCLC患者）
EGFR-T790M阳性的患者对第三代EGFR TKIs产生应答
报道继发性ROS1耐药突变
RET重排的NSCLC 中RET TKI的有效性研究
肺癌中发现NTRK融合
2014
色瑞替尼获FDA批准（二线，ALK重排的NSCLC患者）
MET扩增的NSCLC对克唑替尼产生应答
2015
奥希替尼获FDA批准（二线，EGFR-T790M突变的NSCLC患者）
针对三代EGFR TKIs发现EGFRC797S耐药突变
艾乐替尼获FDA批准（二线，ALK重排的NSCLC患者）
BRAF抑制剂在BRAFV600E阳性的NSCLC中有效
MET TKIs在MET 14外显子突变的NSCLC中有效
案例报道：NTRK融合的NSCLC中对NTRK TKI的应答
纳武单抗获FDA批准（二线，NSCLC）
2016
克唑替尼获FDA批准（一线，ROS1重排的NSCLC）
色瑞替尼在ROS1重排的NSCLC中的有效性研究
达拉菲尼和曲美替尼联用可以改善BRAFV600E阳性NSCLC患者的预后
FDA批准EGFRT790M ctDNA assay
FDA批准NSCLC中派姆单抗的使用（一线，> 50% PDL1阳性）
2017
色瑞替尼获FDA批准（一线，ALK重排的NSCLC）
布加替尼获FDA批准（二线，ALK重排的NSCLC）
达拉菲尼和曲美替尼联用获FDA批准用于BRAFV600E阳性的NSCLC
派姆单抗获FDA批准（一线，联合化疗）
*基因的发现时间以文献发表时间为参考
然而，致病机理研究和临床药物开发的巨大进步并不能完全扭转因肿瘤耐药带来的临床治疗被动局面。2017年10月25日，Nature Review发表了一篇名为“Understanding and targeting resistance mechanisms in NSCLC”的综述，讨论了NSCLC靶向治疗过程中的耐药情况。
NSCLC的致癌驱动基因及其耐药机制
EGFR
EGFR是NSCLC靶向治疗最常见的靶点，约16%晚期肺腺癌患者有该突变，其中，EGFR 19外显子缺失和EGFR L858R突变占据NSCLC中所有EGFR突变类型的85-90%，EGFR L858R则是典型的继发性突变位点。目前FDA已批准四种EGFR TKIs进入临床使用，但都不可避免的会出现耐药情况，其耐药机制总结如下：
NSCLC中EGFR TKIs耐药机制
ALK
大约1-7% 的NSCLC患者会发生ALK重排，产生的ALK过表达和配体独立活化结果在一定程度上是由融合对象性质决定的，EML4是其最常见的融合对象，目前FDA已经批准了4个ALK抑制剂用来治疗NSCLC。
ROS1
大约1-2%的患者会出现ROS1重排，CD74为ROS1激酶区最常见的融合对象。此外，ALK和ROS1激酶区的同源结构导致了针对性靶向治疗的重叠（如克唑替尼）或者交叉耐药性，两者靶向药耐药机制总结如下：
NSCLC中ALK和ROS1 TKIs耐药机制（点击可查看大图）
其他致癌基因及耐药机制
NSCLC中其他致癌基因及耐药机制（点击可查看大图）
耐药研究策略
靶向药耐药可以被归类为内在耐药、适应性耐药和获得性耐药：
内在（intrinsic）耐药：在治疗前就有的“基线”特征，导致肿瘤细胞对治疗耐药，即对靶向药不产生应答。内在耐药可能因为肿瘤驱动基因对治疗不敏感，如EGFR 20外显子插入变异就是典型会对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）产生耐药性的例子，或者如携带BIM多态性缺失、NFκB活化，都会减少EGFR TKI治疗效果。
适应性（adaptive）耐药：在靶向治疗过程中，肿瘤细胞信号通路的动态改变而引起的耐药。在这种情况下，尽管患者会对治疗产生部分应答，当到耐药性发生后，会直接影响患者的生存。
获得性（acquired）耐药：在对靶向药物敏感的初始阶段，新的分子变异类型产生而引起的耐药。
靶向治疗耐药性机制的一般研究策略包括使用临床前模型和利用患者标本的临床方法。新型生物信息技术帮助我们在全球范围内识别基因组、转录组、蛋白质组和代谢组的变化——一种“泛基因组”的方法——来了解肿瘤细胞的表型和行为如何影响治疗耐药性。
将患者样本收集纳入临床试验协议对于开发用来预测治疗效果的生物标记物至关重要，可以基于患者模型进行更详细的耐药机制研究和功能验证。高度灵敏的测序技术进行的无偏倚的基因组和转录分析，确定与治疗耐药性相关的基因变异；磷酸化蛋白质组学分析提供了一种信号通路激活的评估方法；功能遗传和药理筛查则提供了新型靶标的快速评估。这些技术结合在一起，得以鉴定出导致治疗耐药性的“始作俑者”，从而开发针对性的临床解决方案！
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