【摘要】糖负荷后1小时血糖升高的正常糖耐量人群有胰岛β 细胞功能损害和早相胰岛素分泌减少,其糖尿病和心血管疾病的发病率增加。若能利用糖负荷后1小时血糖进行糖尿病的筛查以及早期进行一级预防,可以减少糖尿病的发生,提高更多人群的生活质量,减轻社会负担
【关键词】OGTT 1小时血糖糖尿病胰岛功能意义
近年来糖尿病的发病率呈逐年迅速增加趋势,糖尿病多种并发症危及人们的健康,同时增加医疗消费和社会负担。若能及早发现高血糖并进行糖尿病的一级预防,不仅能提高患者的生活质量,且减轻社会负担。空腹血糖(FPG)及餐后血糖,尤其是餐后2h血糖(2hPG)在糖尿病防治中的地位是肯定的,但是餐后1h 血糖(1hPG)的意义却不明确。有研究发现,1hPG较早发生改变甚至先于2h血糖升高,还发现1hPG是糖尿病和心血管疾病的独立危险因素,可以利用它进行糖尿病的筛查及预防。目前国内外对于1hPG的研究较少,且没有公认的正常值,本文就1hPG的研究现状及在糖尿病一级预防中的意义作一综述。
1.1hHPG的意义
OGTT为目前筛查DM和IGR的标准方法,虽然存在操作不便、重复性差、耗资较大等缺点,但目前尚无可取代的诊断方法。OGTT可提供空腹、服糖后30、60、120、180min的血糖和胰岛素的数值,可全面了解胰岛β细胞的功能及胰岛素抵抗情况,为个体化治疗奠定基础。但由于WHO只对FPG（空腹血糖）和2hPG（两小时血糖）作出规定,因此OGTT其他点的数值往往被忽视,但临床工作中发现,有一定比例的人群,其FPG和2hPG均未达到DM（糖尿病）或IGR（糖耐量减低）的诊断标准,但出现1h高血糖,此人群的糖代谢水平已出现异常,如何界定此类人群值得探讨。
国外有研究表明1hPG较高者更易转化为糖尿病,在正常人群中1hPG大于10.0mmol/L者比小于10.0mmol/L者更易转化为糖尿病,且此风险独立于FPG 和2hPG[1]。国内一项为期7年的回顾性研究发现,此类人群(仅服糖后1hPG≥11.1mmol/L)糖尿病的转归为10.1%,IGT的转归率为41.3%,合并其他代谢异常和心血管病的情况与IGT人群相似,有糖尿病家族史者也多于NGT组,认为1hHPG人群应该是作为OGTT异常的一种特殊表现形式,是糖调节异常的一个组成部分,是一个应该关注的人群[2]。一项OGTT1h高血糖对糖尿病转归的预报作用的研究[3]中,受试者工作特征曲线(ROC曲线)分析表明,FBG、PBG1h 对5年后糖尿病转归均有预报作用,以PBG1h的效果更好,而PBG2h对5年后糖尿病转归的预报无意义。一项国内研究[4]发现单纯OGTT-1hHPG人群的BMI、血脂、血压明显异常,血糖稳定性下降、波动幅度增大;而研究表明血糖波动能增强蛋白激酶c和核因子κB活性,激活氧化应激反应,导致终末糖化产物形成增多,血管舒张功能减退,并通过过氧化物引起直接毒性作用,促进内皮细胞凋亡,并最终加速动脉粥样硬化的发展。Honolulu等大型研究都证实1hPG在心、脑血管疾病防治中的重要意义,还有研究发现1hPG比2hPG更早发生改变,与心血管疾病的相关性更大,对预测糖尿病的转归更有意义[5-6]。国内也有研究认为,与2hPG相比,1hPG与心血管疾病的发病率和病死率有更好地相关性[7-8]。不仅如此,1hPG还可以长期预测非糖尿病人群死亡率[9] 。若能对中年时期1hPG 升高的人群进行预防以降低其水平,不仅可降低以后糖尿病、心血管疾病和糖尿病慢性并发症的危险和病死率,而且可以潜在地降低医疗消费[10]。
对于妊娠糖尿病(GDM),1hPG升高也具有重要意义。目前ADA诊断妊娠糖尿病的其中一个切点就是OGTT1h ≥10.0mmol/L。Weiss等曾提出,对于孕妇1hPG水平(8.9mmol/L)比其他时点值有更好的诊断价值。因为OGTT1h血糖水平对于诊断GDM很重要,它与出生体重相关性很好,而且对于胎儿并发症的预测具有很好的特异性和敏感性。有研究发现[11],OGTT 1h血糖水平在8.9~9.4mmol/L的孕妇与血糖水平小于8.9mmol/L的孕妇相比,其新生儿脐带血胰岛素水平明显升高,胎儿更有可能发展为产时高胰岛素血症和巨大儿。如果母体1h血糖超过8.9mmol/L,则胎儿的葡萄糖负荷增加,子宫内葡萄糖负荷过多导致胎儿脐血胰岛素水平增加,脐血内胰岛素水平反映了胎儿子宫内代谢环境。由此可见对于孕妇,1hPG也很重要。
2.OGTT 1hPG 异常增高的取值切点
目前糖尿病的诊断是采用1999年世界卫生组织(WHO)糖尿病专家委员会的标准,即有糖尿病症状加上任意时间静脉血浆葡萄糖≥11.1 mmol/L,或FPG 7.0mmol/L,或OGTT 2hPG≥11.1 mmol/L,重复确认一次后可以诊断糖尿病,即根据FPG和OGTT2 h PG两个点的值来确诊糖尿病。我们发现,无论是美国糖尿病协会(ADA)还是WHO 的糖尿病诊断标准,均未对OGTT 1hPG 作出严格规定,各研究的取值也不同,多数认为1hPG大于11.1mmol/L时出现胰岛β细胞功能下降。国外相关研究认为,从正常血糖水平筛选出OGTT 1hPG>8.603 mmol/L 的人群与OGTT 1hHG 正常的人群相比更容易转化为糖尿病,该人群已经存在胰岛素分泌的缺陷[5],而且该切点是慢性肾衰竭发生的高危因素[12]。国内上海交通大学附属瑞金医院Zhou等[13,14]2004~2005年对2886个受试者行OGTT试验后,用线性回归来研究β细胞的分泌功能,葡萄糖曲线下面积及其两者曲线之间的关系,应用受试者工作特征(ROC)曲线分析1hHG的切点值,按此切点分组后进行胰岛素抵抗、稳态模式胰岛β细胞功能指数、胰岛素生成指数、形态指数的比较及相关性,，得出1hPG筛查DM的最佳切点值为13.0 mmol/L,筛查糖调节受损的最佳切点值为10.1 mmol/L;而天津医科大学刘乐等[15]对4732例受试者作了类似的试验,分析得到1hPG筛查糖尿病最佳切点值为12.935 mmol/L,灵敏度为81.52%,特异度86.94%;糖调节受损最佳切点值为9.815 mmol/L,灵敏度为74.96%,特异度为77.86%。两者研究OGTT 1hHG筛查DM 和糖调节受损的切点值结果都是比较接近,为临床工作提供了参考依据,同时也为今后大规模的临床研究奠定了基础。李颖等人[16]的研究发现糖负荷后1小时血糖达到8.0mmol/L时有胰岛β细胞功能的改变,早相胰岛素分泌减少,胰岛素敏感性降低和血压升高,推测此期可能为IGT的更早期,而1hPG>10.5mmol /L时这些改变更明显。毕竟,目前国内外对这方面的研究仍较少,究竟1hPG 取值为多少时胰岛β细胞功能开始下降仍然需要大规模的流行病学调查确定。
3. 1hHG的胰岛功能
有研究发现在正常糖耐量人群中有一部分人1hPG大于11.1mmoL/L,此类人群胰岛β细胞功能已经受损,对糖刺激的反应较差,已有早期时相胰岛素分泌减少[17,18]。Abdul-Ghani 等[6]研究发现OGTT 餐后1h血糖升高人群已有早期时相胰岛素分泌减少。研究认为OGTT 1h的胰岛素释放指数可反映胰岛β细胞对糖刺激的反应能力,对正常人群和1h血糖增高人群进行比较,发现相似的糖刺激引起后者胰岛素分泌较少,β细胞对糖刺激的反应较差。洪洁等[19]对OGTT 中30 min 和( 或) 60 min 高血糖者进行静脉葡萄糖耐量试验,发现该人群与IGT患者存在着程度近似的胰岛素抵抗和β 细胞功能缺陷。国内也有学者通过口服葡萄糖耐量试验发现糖负荷餐后1h 血糖升高者其早期时相胰岛素分泌功能与IGR 人群相似[20,21]。刘乐等人[16]的研究发现,糖代谢异常的各组之间的血糖及胰岛素水平有统计学差异,1h高血糖组的胰岛素高峰均后延且胰岛索分泌量均明显低于1h血糖正常组,说明1h高血糖组较1h血糖正常组胰岛β细胞功能差。1h血糖与胰岛β细胞功能存在较好的负相关关系,而与胰岛索抵抗呈正相关,说明1h血糖可以较好反映胰岛β细胞功能和胰岛素抵抗情况。最近,何扬等人的研究[22]再次显示糖耐量正常人群中仅OGTT1h≥8.9mmol/L组第一时相胰岛素分泌功能、早期时相胰岛素分泌功能及胰岛素敏感性较OGTT1h< 8.9mmol/L的正常糖耐量组已经降低,但高于IGT组,虽然与上述研究结果有所差异,考虑与所选人群的不同及观测的指标不同有关,但仍得出结论:餐后 1 h 血糖异常的糖耐量正常人群已有胰岛β 细胞分泌功能受损及胰岛素抵抗。
4. 对OGTT 1hHG 升高人群的预防和治疗
鉴于OGTT 1h升高人群在早期已有胰岛β 细胞分泌功能受损及胰岛素抵抗,与IGR有相似的特征,可能向2型糖尿病转归,而且1hPG升高的人群与心血管疾病相关密切。对1hPG升高的人群进行预防以降低其水平,不仅可降低以后糖尿病、心血管疾病和糖尿病慢性并发症的危险和病死率,而且降低社会和医疗负担。
4.1 生活方式干预
多个研究表明久坐,体力活动减少,多糖高脂饮食,超重或肥胖等可最终导致糖尿病的发生[23]。多项随机对照研究显示,糖耐量受损(IGT)人群接受适当的生活方式干预可延迟或预防2型糖尿病的发生。中国大庆研究[24,25]的生活方式干预组推荐患者增加蔬菜摄入量、减少酒精和单糖的摄入量,鼓励超重或肥胖患者(BMI>25kg/m2)减轻体重,增加日常活动量,每天进行至少20分钟的中等强度活动;生活方式干预6年,可使以后14年的2型糖尿病累计发生风险下降43%。芬兰糖尿病预防研究(DPS)[26-28]的生活方式干预组推荐个体化饮食和运动指导,每天至少进行30min有氧运动和阻力锻炼,目标是体重减少5%,脂肪摄入量<总热量的30%;该研究平均随访7年,可使2型糖尿病发生风险下降43%。美国预防糖尿病计划(DPP)[29,30]研究的生活方式干预组推荐患者摄入脂肪热量<25%的低脂饮食,如果体重减轻未达到标准,则进行热量限制;生活方式干预组中50%的患者体重减轻了7%,74%的患者可以坚持每周至少150min中等强度的运动;生活方式干预3年可使IGT进展为2型糖尿病的风险下降58%。随访累计10年后,生活方式干预组体重虽然有所回升,但其预防2型糖尿病的益处仍然存在。
4.2药物干预
4.2.1中医药预防:
以“治未病”理论为指导,运用中医诊疗手段对糖尿病前期进行干预无论在理论上还是实践上都已取得不少成果。有研究[31,32]将六味地黄丸、糖脉康颗粒等中药与西药(二甲双胍、拜糖平、瑞格列奈)进行随机对照试验,结果均显示中药对血糖、糖化血红蛋白等指标较干预前有显著下降。
4.2.2 西药预防
目前对糖尿病前期的药物干预主要着眼于抗高血糖药物以及具有减肥效果的药物。主要药物为:二甲双胍、噻唑烷二酮类药物以及α 糖苷酶抑制剂如拜糖平,有研究发现[33,34]降低餐后血糖为主的格列奈类药物如瑞格列奈、那格列奈,并未显著降低糖尿病累积发病率、狭义心血管事件和广义心血管事件的发病率,相反却增加了低血糖风险;而缬沙坦使伴有心血管疾病或具有心血管危险因素的糖耐量异常患者的糖尿病发生率降低了14%,其与安慰剂组的糖尿病累积发病率分别为33.1%和36.8%,但心血管终点事件无显著差异。V ALUE 研究[35]同样发现了ARB 类药物缬沙坦预防新发 2 型糖尿病的效果明显优于长效钙拮抗剂氨氯地平,减少新发糖尿病达23%,凸显了缬沙坦预防新发糖尿病的保护作用。肥胖患者是糖尿病的高危人群,在XRNDOS(针对肥胖人群的糖尿病预防研究)研究[36]显示服用特异性胃肠道脂肪酶抑制剂奥司利他同时改变生活方式的参与者4 年糖尿病累积发病率为 6.2%,安慰剂组为9.0%,奥司利他组的平均体重下降了5.8 kg,而安慰剂组平均体重下降为 3.0 kg,与对照组相比,奥司利他可使患者的发病风险降低37%。然而,由于目前尚无充分证据表明药物干预具有长期疗效和卫生经济学益处,故各国制定的临床指南尚未广泛推荐药物干预作为预防糖尿病的主要手段。而目前我国的2型糖尿病指南不推荐使用药物干预的手段预防糖尿病。
综上所述,除了糖尿病、IGT（糖耐量减低）、IFG（空腹血糖受损），还存在一种更早期的糖代谢异常,其空腹和餐后2小时血糖均正常,而餐后1小时血糖升高,此种人群已经有β细胞功能障碍和胰岛素分泌缺陷,且以后糖尿病和心血管疾病的发生率高于餐后1小时血糖正常的人群,若我们能利用他进行大规模的筛查和糖尿病的一级预防,则不仅能降低糖尿病和心血管疾病的发生率,还可以降低医疗消费,减轻社会负担。而关于餐后1小时血糖的切点取值目前还不确定,需要我们进一步努力进行更多大量的研究,而OGTT 1hHG与糖化血红蛋白的关系尚未明确,还需进一步研究。
