在2021年4月15日，自然的子刊《自然-免疫学》上刊登了一篇重要研究，可能是人们治疗阿尔茨海默症的一个契机，因为它很可能纠正了人们此前关于这个病的理解。
今天这期，我们就说说这个关于阿尔茨海默症的最新进展。
我们知道，阿尔茨海默症的进程通常需要10年左右：
最开始是患者的动作不协调，容易摔倒；然后开始频繁忘事，越是临近的事情越容易忘，比如刚迈出家门，就想不起来自己这次外出要去哪儿、要做什么，几年后会进展到不认字，不能读写，说话没有逻辑，不认识家里人，也想不起自己的名字和住址，甚至人的性格也会大变；最后所有的事情都记不起来，人也不能自理了。
这其实和它的发病位置有关系。最早，人们会在病人运动神经的部位和大脑的海马体，发现大量的β淀粉样蛋白，并且神经纤维就像打了结一样缠绕在一起。之后这种状况会逐渐蔓延到整个大脑，蔓延到哪里，就会对应着影响那个脑区的工作。如果病人一直被照顾得很精心细致，没有发生其他并发症，那么当阿尔茨海默症进展到最末阶段的时候，就是当它什么时候影响到控制心跳、血压、体温的大脑部分时，人也就死亡了。
这个病的发病率，在65岁以上是6%，85岁以上则会升高到30%，排在导致老年人死亡的第四大原因，前三个分别是心脏病、癌症、脑血管疾病。
但是，这样一个广泛跟严重的疾病直到今天都没有任何有效的治疗方法。
这个领域的药物研发也是所有疾病中成功率最低的。针对这种疾病，从1998年至今，全球各大医药公司一共有一百五六十款药物进入临床试验，但获得药物金标准FDA批准上市的只有4款。可就算这4款药物，也只能起到在服药的前半年到一年间缓解症状的作用，只能让记忆力的丧失、逻辑的崩溃不那么快，长期效果都是没有的，就更别提阻止病程进展乃至修复受损大脑了。
但是，在4月15日，自然的子刊《自然-免疫学》上刊登的这篇文章通过实验证明了——从前人们认为的阿尔茨海默症的病因需要重新审视。
他们的观点是，大脑中β淀粉样蛋白斑块的形成并不是伤害大脑的罪魁祸首，实际上反而是在病情发展中，对大脑的一种退而求其次的保护。尽管健康大脑是不应该有这些斑块的，但这些看上去有毒有害的大斑块，有比没有要强得多。
这话又从哪儿说起呢？这就要回顾一下之前人们对阿尔茨海默症的发病解释了。
在健康状态下，大脑需要非常多的营养物质，人体全部能量消耗的1/4都是大脑用掉的。人体通过血管把氧气和各种营养输入进来，细胞获得养分后工作，自然会产生废物要排出。对于脑细胞和人体细胞来说，如何排出废物的过程有很大的区别——
对于人体细胞来说，淋巴系统就是排出废物用的。淋巴把废物收集起来排到血液中，然后废物再经过排泄系统过滤后排出体外。但大脑里并没有淋巴管，这按说有点反常。大脑明明是人体最活跃的器官，产生废物的量也最大，结果大脑竟然没有淋巴管。这至少说明了两个问题：一，身体其他器官用得很好的淋巴管不适合大脑；二，大脑一定有一套非常高效的排泄废物的机制。
后来经过研究，发现大脑是这样做的——
在人体内，整个大脑都泡在一种干净透明的液体里，这种液体叫“脑脊髓液”。大脑产生的废物先排到这里，再进入血管中流到大脑外。这听起来好像和淋巴系统没有什么不同吧？其实不一样。大脑产生的废物并不是随随便便就渗透到脑脊髓液里的，因为大脑是个致密的组织，深处产生的废物是很难触及到脑脊髓液的。这就像泡茶叶蛋，你得经过好久好久的时间，加浓浓的茶叶和盐，泡上好几天，才能让咸味儿和茶叶味儿深入到鸡蛋内部。
那脑脊髓液是怎么渗入进去、从而把废物带走的呢？
并不是靠普通的扩散，实际上，脑脊髓液竟然是通过血管深入到大脑的内部的，只不过没有利用血管腔体的内部，而是利用血管的外表面渗入的。大脑内之所以没有分布淋巴系统，可能是因为脑部空间实在太紧张，没有余地再密密麻麻的分布一套淋巴系统了。
非常重要的一点是，这个脑脊髓液顺着血管渗入的过程，只发生在我们睡觉的时候，在人清醒的时候是几乎没有的。之所以会这样，是因为人在睡眠的时候，脑细胞会明显的收缩，细胞体积减少后，细胞间距就会加大，这样就能允许脑脊髓液流进来了。
这个过程大约像一个厨师，白天一直在灶台上炒菜，他是没空打扫厨房卫生的，但每天晚上他都要把厨房打扫干净，好为第二天的工作做好准备一样。那么，每天晚上清扫出来的垃圾都有什么呢？β淀粉样蛋白就是一种主要的垃圾，这种垃圾无时无刻不在产生。就在我说这句话的时候，我的大脑也产生了一点点β淀粉样蛋白。不出意外的话，这些蛋白就会在今晚我睡觉的时候被脑脊髓液洗出来。
但是，对于患了阿尔茨海默症的人来说，β淀粉样蛋白不知道为什么排出得不顺利，总会有一些沉积在大脑中。
最初，β淀粉样蛋白质就被认为是患病的关键步骤。于是十多年来，几十种药物的作用原理都是希望把斑块拆散，然后有利于它们排出大脑。但是，全都失败了。
而在这项研究中，科学家先是指出，β淀粉样蛋白有两种形态，一种是致密型的，一种是弥漫型的，而且致密型的是从弥漫型的聚合而成的。那是通过什么机制聚合而成的呢？是通过与大脑中另外一种细胞——小胶质细胞——表面上的受体结合才聚合在一起的。
于是，他们使用基因编辑技术，把患了阿尔茨海默症的小鼠的小胶质细胞表面上的那两个可以和β淀粉样蛋白结合的受体给去掉了。这样一来，这种小鼠脑中的小胶质细胞就不能把β淀粉样蛋白凝聚起来了。结果发现，这些小鼠脑内神经元死亡的更多，认知能力也下降更严重。
但其实，这些做了基因编辑而且患上了阿尔茨海默症的小鼠大脑的状况，就是医生们之前希望达到的状态——它们脑中的斑块数量只有普通阿尔茨海默症小鼠的1/10，也就是说，经过基因改造后，很多淀粉样的大斑块都消失了。可实际上，这些小鼠的情况反而更糟了。
这个情况和最近几十款失败的药物研发能吻合上，它们也是试图用各种方法拆散β淀粉样蛋白，但患者并没有好转的迹象。
所以这组科学家认为，小胶质细胞把β淀粉样蛋白凝结成大块，实际上起到的是一种保护作用。它把有毒有害的物质浓缩起来、形成斑块后，这些有毒物质和大脑接触的表面积实际上大幅减少了，虽然这种斑块是脑脊髓液没法搬运出去的，但相比任凭它们在脑中扩散来说，对病人的伤害更小，是个退而求其次的结果。
至于为什么形成了β淀粉样蛋白，却不能在脑脊髓液的作用下顺利排出，科学家还是没有找到最终答案，它有可能和持续的感染有关，也有可能和自身免疫系统不正常有关。
但无论怎样，这个研究修正了长久以来的一个错误认识，之后有可能会出现一些新药去增加小胶质细胞表面受体的表达，这样就能加快它们对弥漫型β淀粉样蛋白的识别，加速斑块的形成，减少对大脑的损害，减缓病情的发展。
当然，希望这种突破和进展越快出现越好。
1. 阿尔茨海默症是导致老年人死亡的第四大原因，但是一直以来都没有有效的治疗方法。
2. 过去人们认为，阿尔茨海默症患者大脑中的β淀粉样蛋白斑块是伤害大脑的罪魁祸首，但是最新研究发现，它们反而可能是病情发展中对大脑的一种退而求其次的保护。
3. 之后，可能会出现一些加速β淀粉样蛋白凝结的新药，从而减少对大脑的损害，减缓阿尔茨海默症患者的病情发展。
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