脓毒症和脓毒症休克:基于指南的管理

河北衡水市哈励逊国际和平医院重症医学科  

杨晓亚 译， 王金荣 校

重症行者翻译组

摘要

脓毒症是由人体对感染的反应，引起危及生命的器官功能障碍。需要迅速识别、适当的抗生素、严密的血流动力学支持和控制感染源。随着管理的趋势从程序化护理转向适当的常规护理，理解脓毒症生理学和最佳实践指南至关重要。

要点

全身炎症反应综合征标准和qSOFA评分等工具有助于早期诊断和分类。

初始应该基于本地敏感性数据，使用广谱抗生素，每天评估抗生素是否减量和停用。

初始液体复苏后，应动态评估容量状态，权衡额外补液利与弊，恢复期积极清除液体。

复苏过程中，目标平均动脉压首选65mmHg，可以使用去甲肾上腺素(如果需要，还可使用血管加压素)来实现。

如果液体复苏和血管加压药足以恢复血流动力学稳定，则不推荐使用糖皮质激素。

从时间角度来讲，脓毒症特别是脓毒症性休克，应视为紧急内科疾病，就像中风和急性心肌梗死。

早期识别和迅速复苏至关重要。但认识到脓毒症可能是一个挑战，最佳管理方法仍不断演变。

本文回顾了脓毒症和脓毒症休克的诊断和治疗指南，并最大限度遵守最佳实践声明，以及在定义、诊断标准和管理上的争议。

■常见且危及生命

脓毒症是危重患者的主要死因，每年影响美国75万名患者， 21万多人死亡。脓毒症患者中约15%发展为感染性休克，约占ICU住院患者的10%，死亡率超过50%。

2000-2008年，美国脓毒症发病率翻了一番，可能与老龄化人口慢性病增多、抗生素耐药性的增加、侵入性治疗、免疫抑制药物和化疗增加相关。

在美国，与脓毒症相关的医疗费用每年超过203亿美元。

■定义的演变

1991年，脓毒症首次定义为全身炎症反应综合征(SIRS)， 有下列两项或以上者怀疑或确定感染:

@温度低于36°C或高于38°C

@心率大于90/min

@呼吸频率大于20/min，或PaCO2<32mmHg

@白细胞计数小于4×109/L或大于12×109/L，或未成熟粒细胞>10%。

严重脓毒症定义为脓毒症伴继发器官功能障碍、组织低灌注或低血压。

脓毒症休克为经过充分液体复苏，低血压和器官功能障碍仍持续存在，需要血管活性药物治疗，且符合上述2项或2项以上SIRS标准。

2001年，定义更新了临床和实验室指标。

2004年，拯救脓毒症运动指南采用了这些定义，推动世界范围内脓毒症管理模式的发展。美国医疗保险和医疗服务中心(CMS)紧随其后，将脓毒症定义为至少存在2个SIRS标准加上感染;严重脓毒症为伴有器官功能障碍的脓毒症(包括血乳酸> 2 mmol/L);脓毒症休克是液体难治性低血压，需要血管加压药物治疗，或乳酸水平至少为4 mmol/L。

2016年，Sepsis 3委员会发布了以下新定义:

@脓毒症：一种由宿主对其反应失调引起的危及生命的疾病

@脓毒症休克：脓毒性休克患者的循环、细胞和代谢异常，表现为液体难治性低血压，需要血管加压素治疗并伴有相关组织低灌注(乳酸> 2 mmol/L)。

严重脓毒症的分类被取消。

多重定义造成混乱

目前CMS和国际共识定义均在临床中使用，有不同的术语和不同识别标准，包括血压和乳酸截断值。CMS定义继续推荐用SIRS识别脓毒症，而sepsis 3使用SOFA或快速qSOFA来定义脓毒症(如下所述)。导致临床医生困惑，在推进治疗方案方面始终存在争议。

■高风险识别工具:SOFA和qSOFA

SOFA评分繁琐

SOFA是一个客观评分系统，根据需氧水平(氧分压和吸入氧浓度)、血小板计数、Glasgow评分、胆红素水平、肌酐水平(或尿量)和平均动脉压(或是否需要血管活性药物)来确定主要器官功能障碍。它在临床和实践研究中经常用于跟踪危重病人的单个和多个器官衰竭。但是所需信息收集困难，且在临床决策时通常无法从床边获得。

qSOFA更简单……

Singer等人比较了SOFA和SIRS，并确定了器官功能障碍与脓毒症不良预后相关的3个独立预测因子，从而创建了简版的qSOFA：呼吸频率≥ 22 次 /min、收缩压≤ 100 mmHg 和神志状态改变（Glasgow＜15）

对于疑似或确诊感染患者，qSOFA评分≥2建议积极治疗，包括密切监测和收入ICU。qSOFA优点是临床实践中容易获得。

但有局限性

虽然qSOFA可以识别严重的器官功能障碍，并预测脓毒症患者死亡风险，但它需要对脓毒症的定义进行仔细解释。一个问题是，它依赖于临床医生识别感染是导致器官功能障碍的原因的能力，在早期这可能并不明显，使得在诊断脓毒症早期不如SIRS敏感。另外，先前存在的慢性疾病也可能影响qSOFA和SOFA评分的评估。此外，qSOFA仅在ICU外进行了验证，对已入住ICU的患者效用有限。

研究表明，SIRS标准可用于脓毒症检测，而qSOFA仅作为一种筛选工具。

■抗菌治疗

及时、广谱抗生素

延迟应用合适抗生素与死亡率显著增加有关。应该在诊断脓毒症后1h内开始使用合适抗菌素，但前提是获得培养标本，不能显著延迟使用抗生素。

最初的抗菌药物应该是广谱的，覆盖所有可能的病原体。联合用药方案有利于确保足够覆盖，特别是脓毒症休克患者。抗菌药物的经验性选择应考虑感染部位、既往抗生素使用、本地病原学特点、免疫抑制和耐药等危险因素。对于极有可能感染革兰阴性菌和MRSA的患者，应考虑双覆盖。当高度怀疑感染多重耐药菌如假单胞菌或不动杆菌时，双覆盖革兰阴性杆菌可能是适当的。如果脓毒症原因怀疑是医院感染时，建议抗MMRSA治疗。

适当的给药剂量也很重要，因为药效取决于血药峰值浓度，以及血药浓度高于病原体最低抑制浓度的时间。初始更高负荷剂量可能是达到治疗性血药水平的最佳策略，进一步的剂量需于与感染科医师或药剂师协商，如果需要，可行治疗性药物监测。

考虑抗真菌

过去几十年，由于真菌感染，脓毒症的发病率增加了200%。抗真菌药物应该考虑用于有风险的病人，比如那些曾经有过全肠外营养、近期广谱抗生素暴露、腹壁穿孔、免疫功能低下、或临床怀疑真菌感染的病人。

存在真菌感染危险因素的脓毒症休克，考虑应用棘白菌素或两性霉素B脂质体，以维持血流动力学稳定。

降阶梯和提前停止

抗生素并非无害:长期使用广谱抗生素与耐药、艰难梭菌感染甚至死亡有关。

对于初始的广覆盖方案，需要强有力的降阶梯策略来平衡。比较务实的方法是初始应用广谱抗菌素，特别伴低血压时，然后根据本地药敏特点迅速降为窄谱抗菌素。如果临床进程显示该疾病并非感染所致，则立即停用。研究证明，对MRSA进行经鼻快速聚合酶链反应检测是安全的，可显著减少经验性应用万古霉素和利奈唑胺。

应该每天讨论是否降阶梯，并作为日常查房的一项内容。对于多数感染而言，7-10天或更短的疗程可能是合适的，但对于免疫缺陷的宿主、金葡球菌菌血症、心内膜炎或真菌感染，如果不能控制感染源，则需要更长疗程。

■液体复苏

脓毒症与血管扩张、毛细血管渗漏、有效循环血容量减少、静脉回流减少有关。这些血流动力学效应导致组织灌注受损和器官功能障碍。脓毒症和脓毒性休克复苏的目的是恢复血管内容量，增加组织氧供，逆转器官功能障碍。

在确定严重脓毒症或脓毒症休克后3h内，建议给予30ml/kg的晶体液。然而,只有有限数据支持这一方法，持续液体正平衡会有害的证据越来越多。

有人警惕，不要给病人过多的液体，尤其是心肺储备有限者。过度补液会导致肺水肿、低氧性呼吸衰竭、器官水肿、腹内高压、ICU住院时间及械通气时间延长，甚至增加死亡风险。

鉴于此，液体复苏应逐步实施如下措施：

@复苏期:最初几分钟到几小时内，需要液体(1-2L晶体液)逆转低灌注和休克

@优化期:在第2阶段，权衡额外液体改善心输出量和组织灌注的利与潜在的弊

@稳定期:在第3阶段，通常是脓毒性休克开始后24-48h，应尝试达到液体出入平衡或略负

@去复苏期:第4阶段，以休克消退和器官恢复为标志，应启动积极的液体清除策略。

动态指标评估容量

临床医生应避免使用静态指标评估容量状态。与肺动脉漂浮导管能够反映CO随容量变化相比，CVP虽是最常用于指导复苏的静态指标，但只有一半是准确的。2017年一项荟萃分析显示，目标导向治疗过程中进行动态评估，与死亡风险下降、ICU住院时间和机械通气时间缩短相关。

动态指标用于评估额外容量对CO的影响。有两种方法: 弹丸式和被动抬腿。后者迅速增加200-300ml回心血量，半卧位—放平身体—同时抬起双腿。

两种方法均可直接测量CO变化(如热稀释法、超声心动图或脉搏轮廓分析)或使用替代指标(如PPV)。

另外，CO变化可以通过机械通气患者的心肺相互效应来评估。根据呼吸周期中胸内压变化，观察PPV、SVV和下腔静脉来反映CO变化。

在预测前负荷反应性时，上述动态指标比静态指标更准确，建议将其用于指导液体管理，但仍有局限性。尽管弹丸式给液仍是危重病人的标配，但一刀切会带来液体过多的风险。对于心律失常、依靠呼吸机主动呼吸、胸腹打开的病人，心肺交互作用是不精确的。因此，对于绝多大数危重病人其应用有限。

与其他动态试验不同，在自主呼吸、心律失常和低潮气量通气患者中，被动抬腿试验是准确的。由于其良好的敏感性和特异性，建议用于评估液体反应性。

乳酸水平作为复苏指南

乳酸引导复苏，可以显著降低与乳酸增加(＞4 mmol/L)相关的高死亡率。脓毒症时乳酸升高可能与组织缺氧、高肾上腺素状态加速糖酵解、药物(肾上腺素、β-2激动剂)或肝功能衰竭有关。监测乳酸水平是评估复苏反应的客观方法，优于其他临床指标，它仍然是脓毒症定义和bundle的一个组成部分。尽管乳酸不是组织低灌注的直接替代物，但它是评价终末器官低灌注的主要依据。

与乳酸指导复苏相比，中心静脉氧饱和度指导复苏(需要中心血管通路)没有任何优势。微血管评估装置虽有前途，但仍局限于临床研究。

虽然最优复苏终点未知，但指导复苏的关键内容包括体格检查，加上末梢灌注、乳酸清除率和动态前负荷反应。

平衡晶体比等渗液更受宠

推荐晶体液(等渗盐水或平衡晶体)用于脓毒症和脓毒症休克的液体复苏。虽然最佳选择还在争论中，但过去十年，平衡液开始受到危重病人青睐。越来越多证据表明，平衡晶体 (乳酸林格液，Plasma-Lyte)与肾损伤发生率下降、CRRT需求减少和危重病人死亡率下降相关。此外，等渗盐水可减少肾皮质血流，与高氯血症和代谢性酸中毒有关。

未证实胶体液有益

使用胶体的基本原理是增加血管内胶体渗透压，减少毛细血管泄漏，从而减少复苏所需液量。但体内研究未能证明这种益处。

如果需要大量液体恢复血管内容积，可以考虑白蛋白。但是比较晶体和白蛋白，无论是用于复苏还是增加危重病人血清白蛋白，都没有发现在发病率或死亡率方面获益。当考虑白蛋白治疗脓毒症或脓毒症休克时，临床医生应该记住白蛋白的美中不足和成本是晶体的20到100倍。使用白蛋白每人额外费用超过3万美元。

羟乙基淀粉是另一种胶体，与脓毒症患者死亡率和肾功能衰竭发生率增高有关，避免应用(表1)。

■早期控制感染源

脓毒症和脓毒症休克管理，源头控制非常必要。尽管采取适当的复苏措施，但源头控制不理想，可能会导致器官功能恶化和血流动力学不稳定。应行彻底检查和影像学分析，以确定控制感染源的最佳方法，并评估每项干预措施的风险。如果合适，一旦初步复苏完成，应在诊断后6-12h内实现源头控制。源头控制范围包括移除感染的血管内导管、胸管内脓胸，以及经皮或外科介入治疗胆囊炎和肾盂肾炎。

■恢复血压

充分复苏后持续低血压和组织低灌注，是由于血管正常交感神经张力的丧失，导致血管舒张、神经激素失衡、心肌抑制、微循环调节障碍和线粒体功能障碍。血管加压素和强心药，分别通过增加动脉压和CO来恢复组织氧供。

平均动脉压是复苏时的首选血压指标。初始目标推荐65mmHg。较高目标值80-85 mmHg可能对慢性高血压患者有益；而较低目标值，对收缩功能下降、老年和终末期肝病患者可能更易接受。

这些建议是基于对中央器官(大脑、心脏、肾脏)血管床血流自我调节机制的理解。当血压降至界值以下时，组织灌注消失，但不同器官和个体的界值可能会有不同，可以根据尿量、精神状态或乳酸变化，制定全身和局部个体化目标，

滴定血管升压药剂量以达到平均动脉压目标，平衡潜在不良反应，包括心律失常、心血管事件和缺血。

去甲肾上腺素是血管加压素的一线选择，但缺少大型、多中心的随机对照研究，来确定脓毒症休克初始最有效和辅助的血管活性药物。与多巴胺相比，去甲肾上腺素导致心律失常的风险更低。另外2项系统研究发现，去甲肾上腺素与肾上腺素、垂体后叶素、特利加压素或苯肾上腺素相比，在临床结局和死亡率方面没有差异。

没有令人信服的证据，支持其他药物作为脓毒症休克的一线治疗，但去甲肾上腺素仍然是实现目标平均动脉压的首选血管加压素，并被拯救脓毒症运动指南强烈推荐，尽管只有中等质量证据支持。

增加第2种血管加压药或强心药

另一种类交感神经药物，如垂体后叶素或肾上腺素，既能达到目标平均动脉压，也可降低去甲肾上腺素伯量。当去甲肾上腺素剂量超过40或50μg/min时，经常加用第2种血管加压药。

垂体后叶素 脓毒症休克可致垂体后叶素缺乏。已证明垂体后叶素作为替代激素对去甲肾上腺素有节约作用，从而降低了所需剂量。一项垂体后叶素联合去甲肾上腺素，和垂体后叶素单药治疗的随机对照试验，没有显示出任何生存益处或肾功能衰竭的减少。支持垂体后叶素而不是去甲肾上腺素作为一线药物的证据仍然有限，但垂体后叶素仍是去甲肾上腺素的首选辅助药物。

肾上腺素 是拯救脓毒症运动指南推荐的二线血管加压药。它具有强效α和β肾上腺素能效应，通过增加CO和收缩血管来增加平均动脉压。有明显的心动过速、心律失常和短暂乳酸性酸中毒风险，因此使用受限。

不鼓励使用多巴胺，有诱发快速心律失常的可能，这种情况下会加重病情。

苯肾上腺素 是一种纯α肾上腺素能激动剂，常用于脓毒症休克，尽管其有效性和安全性数据有限。Vail等在去甲肾上腺素短缺期间进行的多中心队列研究发现，脓毒症休克使用苯肾上腺素会增加死亡率。

在更多证据证明其益处之前，苯肾上腺素局限于脓毒症休克合并明显快速心律失常，或作为难治性血管舒张性休克的辅助用药。

血管紧张素Ⅱ 最近批准作为血管加压药用于脓毒症休克。它激活1a型和1b型血管紧张素受体，增加平滑肌细胞内的钙，促进血管收缩。与之相关的临床资料仅限于最近的一项试验，该试验表明，在接受大量血管升压药的难治性血管舒张性休克患者中，添加血管紧张素Ⅱ可改善血压。关于其安全性的数据仍然很少，其难治性休克中的确切作用还有待确定。

强心药 可能用于脓毒症所致心肌病，或合并休克液体复苏后CO不足的患者。用于脓毒症休克的最佳强心药，相关数据有限，但肾上腺素和多巴酚丁胺最常用。去甲肾上腺素联合多巴酚丁胺，与肾上腺素比较发现，在死亡率、副作用和休克持续时间方面没有差异。米力农和左西孟旦(在美国未获批准)，有限的数据支持其作用超过多巴酚丁胺。强心药使用效果应通过监测CO、中心静脉血氧饱和度，或其他组织灌注指标变化来评估(表2)。

■糖皮质激素作用受质疑

皮质类固醇可减轻脓毒症中出现的不利的炎症反应，并助于解决由肾上腺抑制或糖皮质激素组织抵抗引起的相对肾上腺功能不全。在脓毒症休克中，它们有血管加压的作用，减少休克时间、呼吸机使用时间和ICU住院时间。

然而，没有证据表明糖皮质激素可以改善临床结局或生存率，因此如果液体复苏和血管升压药足以恢复血流动力学稳定性，则不推荐使用糖皮质激素。相反，对于需要更高剂量血管升压药的患者，可以作为辅助治疗。

研究中糖皮质激素的不良反应，仅限于高血糖、高钠血症和高血压，不会增加二次感染机会。不良反应有限，能够缩短休克持续时间、呼吸机持续时间和ICU住院时间，这些均表明，在治疗难治性脓毒症休克方面，激素能够发挥一定作用。

如果使用糖皮质激素,目前指南建议氢化可的松， 200mg/d持续静滴或50mg,4次/d，至少3d疗程,系统综述显示，长疗程低剂量激素与低死亡率相关。应该逐渐减量还是突然停用，目前尚无明确共识。由于大型随机临床试验没有采用逐渐减量的方案，因此在休克复苏方面没有发现差异。大多数情况下，类固醇是在停用血管升压药后才停用的。

未来研究应该关注休克后激素治疗的合适启动时间，并将固定持续用药方案与临床指导方案进行比较。

依托咪酯作为插管的诱导剂，与抑制皮质醇合成和降低对外源性类固醇的反应有关。是否会影响预后还不清楚。尽管如此，临床医生在脓毒症休克中应用依托咪酯时应格外谨慎(表3)。

■生物标志物

生物标志物有助于早期诊断、识别高危患者，监测疾病进展，指导复苏目标和针对性管理。

C-反应蛋白和血沉 过去也使用过，但效果有限。

降钙素原 有助于早期发现细菌感染，并指导抗生素降阶梯或停用。降钙素原指导抗生素降阶梯，能够减少抗生素暴露时间，并有降低死亡率之势。

G试验和GM试验 用于检测真菌感染，特别是曲霉菌感染。G试验对侵袭性曲霉菌更敏感，而GM试验更特异。

细胞因子 如白介素(如IL-6、IL-8、IL-10)、肿瘤坏死因子α、急性期蛋白和受体分子，目前正在研究确定它们在脓毒症治疗中的作用。

单一生物标志物的敏感性和特异性有限，可以联合使用，这是目前的研究重点。目前，启动、升级和降级治疗的决定应该基于临床评估，使用降钙素原或其他生物标志物，作为临床辅助。

■常规VS .程序化管理

初始复苏

2001年，Rivers等人比较了严重脓毒症或脓毒症休克的常规管理，和单中心入ICU前6h，以生理终点为复苏目标的程序化管理。发现目标导向治疗组的死亡率明显较低。这一结论明显促成2004年指南推荐的集束化、目标导向管理策略。

然而，从那以后，程序化方法受到了挑战，3个大型多中心试验发现，在脓毒症患者中，常规监护并不比程序化管理差，在死亡率和住院时间上没有差异。此外，常规护理与明显减少对中心血管通路、输血和多巴酚丁胺需求有关。一项涉及7个国家138家医院近4000名患者的荟萃分析发现，强调早期发现脓毒症，并迅速实施适当的抗菌治疗和充分的液体复苏，不仅在结局上等同于程序化管理，而且更具有成本效益 (表4)。

SEP-1合适吗?

2013年1月，纽约要求所有公立医院启动脓毒症早期发现和治疗程序。2015年10月，全国质量论坛和CMS在全国范围内实施了这些流程。由此产生的CMS SEP-1质量标准规范了严重脓毒症和脓毒症休克的早期管理，以改善预后为目标。它的要素是基于拯救脓毒症运动指南，包括一系列的步骤，需要在3和6h内完成脓毒症识别。

3h内完成的步骤包括测量血乳酸水平、抽取血培养、给予合适抗生素、静脉液体复苏，必要时血管加压药支持。在6h内重复测量乳酸水平，必须进行静态和动态灌注评估，以确定是否需要额外的液体或血管升压药来改善终末器官灌注。

SEP-1的整体执行情况可在CMS网站(medicare.gov/hospitalcompare /search.html?)上公开获得，并有可能建立以SEP-1标准为核心的财务激励机制。

尽管将SEP-1作为一项质控标准，但有人质疑其临床价值，因为许多核心建议并无强有力的证据支持。三个主要试验发现，集束化治疗脓毒症的死亡率并不比常规治疗低。Seymour等人收集了纽约州卫生署49,331名脓毒症和脓毒症休克患者的数据，发现3h集束化治疗完成更快(尤其是使用抗生素而不是液体)与医院死亡率降低有关。一项多中心回顾性队列研究发现，没有达到SEP-1标准而不使用抗生素的结局并不差。

对SEP-1的主要担忧是，当医疗系统试图满足CMS规定的质量标准时，液体和广谱抗生素将被过量使用。不加选择地使用这些疗法有可能造成损害，并对医疗资源造成额外的压力。

呼吁改进指南

脓毒症是一种多方面的疾病，其处理非常复杂。需要根据可靠的证据简化指南和质量标准。在早期和准确发现脓毒症方面，电子病历系统显示出良好前景，并具有发挥重要作用的潜力。另一种方法是检查清单，让床边医务人员锻炼他们的临床判断力。通过对医学、护理和医院管理，不同专业持续、协作的质量改进，最佳管理方案才能获得成功。