佐匹克隆/地西泮 红霉素，联用合理吗？│药物相互作用

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苯二氮䓬受体激动剂，常用的安眠药、镇静药。现代社会，越来越多的人饱受失眠的困扰，苯二氮䓬类药物和其相关类药物的应用也越来越多。

常用的安眠药可分为3类：

• 短效药：佐匹克隆、唑吡坦、扎来普隆、三唑仑，该类药物主要用于入睡困能的失眠患者，对以早醒为特点的失眠者无效；
• 中效药：艾司唑仑片、阿普唑仑、劳拉西泮片，适合帮助患者增加睡眠深度，减少夜间醒转次数和做梦频度，同时用缓解患者的焦虑和紧张不安；
• 长效药：地西泮、氯硝西泮、氟西泮、硝西泮适合用于早醒的患者，也常用于缓解患者的焦虑和紧张不安；但忌用于催眠，否则易产生“宿醉”现象（即服药第二天醒来表现头疼、乏力、眩晕等症状）。

今天，和界小药一起来看看苯二氮䓬类药物和其相关类药物，与克拉霉素、罗红霉素等常用抗菌药联用，有什么特别的用药建议呢？

联用建议

红霉素可增加并延长咪达唑仑、三唑仑和佐匹克隆的血浆水平和效应。

在克拉霉素、泰利霉素和醋竹桃霉素中观察到相同的相互作用，在交沙霉素和罗红霉素中观察到有限程度的相互作用，但在阿奇霉素中未观察到。

预计阿普唑仑和溴替唑仑也会受到上述大环内酯类的类似影响。

其他苯二氮䓬类药物，例如地西泮、氟硝西泮、硝西泮和相关催眠药扎来普隆，只与红霉素发生一定程度的相互作用，而替马西泮和唑吡坦没有相互作用。

相关临床研究结果

▌ 罗红霉素+咪达唑仑

在10例健康受试者中，每日给予罗红霉素300mg，持续6天，可使15mg咪达唑仑单次给药的AUC增加约47%，并将半衰期从1.7h延长至2.2h。仅观察到轻微的精神运动变化[3]。

在另一项研究中，在接受300mg罗红霉素给药的受试者中观察到咪达唑仑效应适度增加，但该效应远弱于红霉素[2]。

▌ 罗红霉素+三唑仑

一项单次给药研究发现，罗红霉素300mg仅对三唑仑的精神运动作用有轻微影响[2]。

相互作用机制

一些大环内酯类（尤其是克拉霉素、红霉素和泰利霉素）是细胞色素P450同工酶CYP3A4的中效至强效抑制剂。

因此，这些抗菌药可通过该途径抑制苯二氮䓬类药物的代谢，引起其水平升高，并增加和延长其作用。

主要由CYP3A4代谢的苯二氮䓬类药物（如咪达唑仑）受到的影响大于地西泮，因为该途径只是地西泮的次要代谢方式。

此外，CYP3A4介导的代谢发生在肝脏和肠道中。咪达唑仑和三唑仑发生广泛的首过代谢（生物利用度低，约40%），但阿普唑仑和溴替唑仑的首过代谢较少（生物利用度分别约为90%和70%）。

与阿普唑仑和溴替唑仑相比，红霉素导致咪达唑仑和三唑仑的暴露量和AUC增加更多，这可能与首过代谢的程度有关[1]。

非苯二氮䓬类催眠药扎来普隆和佐匹克隆也被CYP3A4代谢，因此也受到大环内酯类的相似影响。

咪达唑仑与克拉霉素、红霉素和泰利霉素的相互作用似乎已确立，且具有临床意义。预计醋竹桃霉素的相互作用相似。

当使用这些抗菌药时，如果要避免过度作用（明显的嗜睡、记忆丧失），咪达唑仑的剂量应减少50%-75%。请记住，催眠作用也会延长，因此如果患者打算在次日早晨行走，应警告其宿醉效应。

有一些证据表明，在红霉素存在的情况下，单次静脉推注咪达唑仑的作用没有增加到临床显著的程度，可以使用正常的剂量，尽管作用的持续时间可能延长。

然而，当长期使用高剂量静脉咪达唑仑时（例如在重症监护治疗期间），有一家咪达唑仑生产商建议[6]初始剂量可能需要降低50%，然后需要滴定剂量以避免长期催眠作用。三唑仑似乎具有相似的相互作用，类似的预防措施似乎是可取的。

来自单次给药研究的有限信息表明红霉素可增加阿普唑仑、溴替唑仑和佐匹克隆的水平，但仅报告了较小的药效学变化。然而，药代动力学效应的程度相当大，由于一些患者可能受到影响，因此需要谨慎。预计克拉霉素、泰利霉素和醋竹桃霉素的相互作用相似。

扎来普隆的生产商说，应告知患者使用红霉素可能会增加镇静作用[4]，但通常不需要调整剂量[4-5]；然而作用的程度很小，通常预计不会导致临床相关的相互作用。

其他大环内酯类似乎与咪达唑仑和/或三唑仑无相互作用（阿奇霉素）或仅有中等程度的相互作用（罗红霉素）。预计其他苯二氮䓬类或部分经CYP3A4代谢的相关催眠药（如阿普唑仑、溴替唑仑）也会产生类似的中度影响。

其他不被CYP3A4显著代谢的苯二氮䓬类药物和相关催眠药（地西泮、氟硝西泮、硝西泮、替马西泮和唑吡坦）与任何一种大环内酯类药物仅有轻微或不显著的相互作用，表明在同时使用时无需采取特殊预防措施。

参考文献：

[1]Tokairin T,Fukasawa T,Yasui-Furukori N,Aoshima T,Suzuki A,Inoue Y,Tateishi T,OtaniK.Inhibition of the metabolism of brotizolam by erythromycin in humans:in vivo evidencefor the involvement of CYP3A4 in brotizolam metabolism.Br J Clin Pharmacol(2005)60,172–5.

[2]Mattila MJ,Idänpään-HeikkiläJJ,Törnwall M,Vanakoski J.Oral single doses of erythromycinand roxithromycin may increase the effects of midazolam on human performance.PharmacolToxicol(1993)73,180–5.

[3]Backman JT,Aranko K,Himberg J-J,Olkkola KT.A pharmacokinetic interaction between roxithromycin and midazolam.Eur J Clin Pharmacol(1994)46,551–5.

[4]Sonata(Zaleplon).Meda Pharmaceuticals.UK Summary of product characteristics,March 2004.

[5]Sonata(Zaleplon).King Pharmaceuticals,Inc.US Prescribing information,December 2007.

[6]Hypnovel(Midazolam hydrochloride).Roche Products Pty Ltd.Australian product information,October 2007.

本文来源：医学界临床药学频道

本文作者：红油辣酱

责任编辑：小当当 

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