国内外资本市场经常充满着惊涛骇浪和财富传奇。制药行业上市公司中也出现过几次“一颗神药走遍天下”。全球仿制药龙头梯瓦制药依靠“格拉替雷”连续数年占据全球畅销药龙头，新基制药依靠“来那度胺”登上巅峰，（当然，最近$双鹭药业(SZ002038)$也试图分享红利）。东阳光药曾经就只有一个主营产品“奥司他韦”。
今天，笔者口中的主角就是$信立泰(SZ002294)$，缔造了一个无法复制的传奇。
信立泰主要的产品是氯吡格雷（泰嘉）、比伐芦定（泰加宁）和阿利沙坦（艾力沙坦，信立坦）。其中核心产品是氯吡格雷，营业收入占比很高，净利润也主要来自于氯吡格雷，其他产品则相对占比很小。
由赛诺菲和百时宝施贵美原研的氯吡格雷（波立维）自1998年获得美国FDA的上市批准之后，迅速成长为直逼辉瑞神药立普妥（阿托伐他汀）的重磅药物，上市第3年(2000年)，销售额便超过10亿美元，且在接下来的数年中，销售额一路飙升，成长为年销售额近百亿美元的“神药”。即使在今天，波立维每年仍可以有近20亿美元的销售业绩，令人佩服，同时也让国内各大制药公司眼红。
10年以来，国内“氯吡格雷”的销售额（原研和国产氯吡格雷总销量）一直在爬升，2005年销量1亿元人民币，2011年10亿人民币，2016年18.6亿元人民币！并且上升为国内药品销售榜单第3名。
数据来源于：咸亨数据
数据来源于：咸亨数据
需要注意，波立维（ 原研氯吡格雷 ）于2001年8月获准在中国销售，信立泰的仿制氯吡格雷（泰嘉），于2000年9月1日先拿到生产批文销售。时至今日（2016年），波立维仍然是中国药物单品种销量第四名（68.56亿元），可见其中的利润有多么肥美。泰嘉与波立维同样享受了市场红利，销量达到了37.21亿元。
从下图可以清晰看到，恒瑞医药100亿销售收入，净利润只有23亿。而信立泰只有31亿销售收入，净利润却高达10.94亿！
数据来源于：米内网
2012年5月，波立维专利保护到期，不仅乐普医疗(收购新帅克)参与竞争，波立维也放下原研药的身段，通过降低价格来参与竞争。更为关键的是，场外竞争对手对氯吡格雷的丰厚利润垂涎三尺，也正在陆续赶到，目前正在CFFA申请氯吡格雷仿制药批文的国内制药公司就有十多家。 目前，乐普药业旗下的氯吡格雷以帅泰为名已经上市销售，石药集团的氯吡格雷已经在美国上市销售，而恒瑞医药等多家企业的氯吡格雷也正处于评审之中。新的竞争对手进入，不仅可能带来药品单价的降低，更可能蚕食现有厂家的市场份额。
信立泰‘’泰嘉‘’的成功是历史机遇造成的，不可复制。在未来一两年内，公司又要面临大量氯吡格雷仿制药上市抢占市场份额以及泰嘉降价的双重压力。为了改变对单一大品种的过度依赖问题、维持高增长局面，公司一方面积极参与CFDA的BE（一致性评价），希望用先期优势阻止国内群狼环伺。见下图，国产氯吡格雷参与BE的只有信立泰。令笔者惊奇的是，国产匹伐他汀最大生产厂商华润双鹤却没有参与，而是嘉林药业参与了。
另一方面，信立泰一直在努力扩展产品线，期待培养出能够“接棒”泰嘉的产品。恰好前天美国AHA调低高血压病诊断标准，预计中国高血压病人以此为依据，粗略计算未来10年国内将会增加50%～100%的患者数量，市场普遍将希望放在1.1类新药降压药物阿利沙坦酯上。笔者却认为，信立泰通过仿制“替格瑞洛、利伐沙班、匹伐他汀、瑞舒伐他汀”加上原有的氯吡格雷，正在构建心血管药物闭环，加上原有成熟的销售团队，可以起到协同增收的作用。
大家最为赞赏的是济川药业和恒瑞医药的营销团队非常成功，从今年上半年销售费用／营业收入来看，济川是53.38%，恒瑞是35.93%，查阅同期信立泰2017中报这一数据只有25.65%，显然信立泰有更大的市场销售推广空间，完全可以碾压未来进入者。
当然了，新产品的推出仍然需要重视，才能最终保持不败地位。人无远忧，必有近虑。
阿斯利康的原研替格瑞洛，就是这样一种威胁氯吡格雷市场地位的新型药物。【1】首先从药物作用机制上看，氯吡格雷是一种前体药，需经肝脏细胞色素酶P450系统（CYP2C19，CYP3A4）代谢转化成活性代谢底物，与血小板表面的ADP P2Y12受体特异性的不可逆结合，从而抑制ADP诱导的血小板聚集，预防血栓形成，发挥抗血小板治疗作用。在这一过程中，各种因素都可能导致氯吡格雷抵抗。据有关研究，这种抵抗在欧美国家为5%人群，而亚洲国家高达10～15%。而替格瑞洛是药物原型发挥作用，最大可能的避免了此类事件的发生。
【2】临床路径依赖的改变。今年9月，国家卫生计生委国家中医药管理局新出台了一则发文《关于印发医疗机构临床路径管理指导原则的通知》，要求各地医疗机构按照临床路径诊治疾病。
而根据医米调研，中国医生越来越多地按照临床路径执行诊疗活动，这其中也有减少医疗纠纷的法律意图。中国《稳定性冠心病口服抗血小板药物治疗中国专家共识》流程如下：
从上图看出，国内最新指南推荐的替格瑞洛的目标人群仅限于：出血风险低而血栓风险高的患者。相对于国外指南而言，国内口服抗血小板药物治疗更趋保守。但是需要指出，替格瑞洛在国外指南中的治疗地位较高，而国内临床路径并不是不可以改变的。
【3】阿斯利康的原研药替格瑞洛一直不能超越氯吡格雷的市场地位。阿斯利康却独辟另类销售推广手断。小伙伴们，最近到各地大小医院急诊科就诊时，不知道有没有留意，急诊科同时挂了一个提示“胸痛优先”和“胸痛中心”的招牌。全国范围内的胸痛中心建设本来是一个民间组织，中国总部在南京。今年11月，国家卫计委也发布行政指导，要求开展胸痛中心建设，胸痛中心需要给心肌梗死病人急诊免费提供“一包药”（阿司匹林 替格瑞洛或者氯吡格雷）。而阿斯利康却积极提供了原研替格瑞洛，可见外国制药公司学术推广的高妙之处，而相应的国内外氯吡格雷厂商却没有参与进来。假以时日，医生的诊治习惯必然被更改。基于汤森数据库，氯吡格雷和替格瑞洛的全球销售额分析和预测如下所示(仅纳入原研公司的销售情况)。
【4】前文说了，氯吡格雷有先天性缺陷：药物代谢途径的缺点。
很多心脏病人需要服用他汀类药物降血脂。比如：阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀均经过CYP3A4代谢。氯吡格雷与上述他汀类药合用时，竞争性结合CYP3A4的结合位点，抑制他汀类药的代谢，增加横纹肌溶解症风险，会导致病人出现难以忍受的肌痛。
他汀类药物和氯吡格雷相互作用机制
更为严重的是， 由于胃灼热和胃溃疡是氯吡格雷可能引发的常见副作用，因此使用氯吡格雷的患者同时使用质子泵抑制剂PPIs以防止或减轻相关症状。 需要使用质子泵抑制剂PPIs，比如奥美拉唑。
所以，美国和加拿大已经修改了氯吡格雷的说明书，提示患者应避免合并使用对氯吡格雷的有效性具有较强或中等抑制作用的PPIs，如奥美拉唑。如果正在使用氯吡格雷的患者必须使用PPIs，应考虑使用不会产生强烈相互作用的药物，只有泮托拉唑。
总结，现在头绪理清了，我来重复一下抗凝治疗的药物组合：
① 氯吡格雷 泮托拉唑 匹伐他汀（或者小剂量瑞舒伐他汀）；
②替格瑞洛 所有类型PPIs 所有类型他汀类药物。
OK，大家应该懂了，替格瑞洛的组合选择性更多，临床选择更优。
信立泰就围绕着这个闭环，目前研发相关类药物，试图通过最新的药物组合打造成心血管药物闭环。
花了20分钟，读者看完以上内容，应该明白了，为什么信立泰要做这么多的6类仿制药（与国内其他药厂竞争），其他药物可以没有利润，但是必须维持抗凝药物（ 氯吡格雷和替格瑞洛 ）的国内市场地位。
说了那么多，信立泰能不能顺利拿下国产替格瑞洛首仿，再续泰嘉辉煌呢？
查询CDE官网发现，除原研厂家外，有超过30家企业分别申请替格瑞洛3.1类新药临床试验以及6类仿制药生产，其中进展最快的信立泰、石药集团和南京优科。临床试验登记平台显示3家企业已经完成BE 实验，并提交了上市申请。 值得注意的是，与大多数药企按照老方法3 6类申报不同，信立泰是按新方法采用3 4类申报，BE备案后率先进行并完成生物等效实验，在2017年3月9日第一个提交了上市申请，首仿有优先审评资格，信立泰可以说是首仿的最有力竞争者，次仿可以慢慢排队。替格瑞洛仿制药申报进度如下如所示：
当然，进入医保目录是替格瑞洛放量的前提条件，替格瑞洛用药成本的降低也将推动其替代氯吡格雷的速度。以2017年的重庆非基药中标价计，总体上来看，替格瑞洛的用药成本略高于赛诺菲氯吡格雷，但是显著高于氯吡格雷仿制品种。
但是，今年夏天阿斯利康原研替格瑞洛已经降价，日均费用降为16.35元，已经低于原研氯吡格雷，价格优势初显，信立泰如果仿制成功，也参照降价，放量可期。
笔者认为，用强者恒强来形容信立泰，是最好的词语。
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