各位朋友大家好，今天要讨论一个常见的临床的问题---如何让心衰患快者爽快的尿尿。充血性心力衰竭的患者，利尿剂的使用是一个非常重要改善患者心累气紧、水肿的治疗手段，几乎是神药。但是临床中有不少患者使用利尿剂却不能理想的尿尿，这又是怎么回事呢？-----利尿剂抵抗的处理策略。
前言
利尿剂抵抗 ≠ 少尿！，首先要说一个概念，利尿剂抵抗会出现少尿，少尿不一定是利尿剂抵抗。利尿剂抵抗一般不包括肾脏结石、肿瘤等导致的排尿系统堵塞（所以少尿一定要注意排除下水道的堵塞）。实际上少尿的范围要大于利尿剂抵抗。这里先讲一个临床病例，加深各位的印象：一位和蔼可亲的老大爷，慢性心力衰竭，平时服用利尿剂效果可，入院因为少尿2天，当诊医生考虑利尿剂抵抗，于是各种套路上：加大利尿剂用量，持续泵入小剂量多巴胺，等等。但是患者水肿持续加重，肌酐爆表。结果意外发现患者双侧输尿管结石堵塞下水道！所以再次强调，少尿一定要寻找原因，不可妄下结论。
好，下面言归正传。
定义
目前利尿剂抵抗有三种定义共识，来看一下：
定义1：在减轻水肿的治疗目标尚未达到之前，利尿剂的利尿作用减弱或消失的临床状态。
定义2：在使用足量利尿剂的情况下，心衰患者体内水钠潴留的状态未得到改善而达到了钠、水摄入和排泄的平衡。
定义3：慢性心衰患者，每天使用呋塞米80mg以上仍然持续性水肿；钠排泄分数＜0.2%；呋塞米160mg口服，每天2次，钠排泄量少于90mmol；静脉使用袢利尿剂，体重不减少或不出现液体负平衡。
显然，定义3有一定的临床可操作性，定义1和定义2仅适用于大神自主决定。
利尿剂的分类
乙酰唑胺和甘露醇作用于近端小管，生理状态下 2/3 的钠在这里被滤过。乙酰唑胺在近端小管抑制了碳酸脱氢酶的活性，并通过钠钾及碳酸氢盐的分泌来促进其碱性利尿的作用。
甘露醇是渗透性利尿剂，作用于初始段的髓袢和近端小管，来抑制肾小管的重吸收，在近端小管甘露醇可以肾小球的滤过压。
袢利尿剂抑制钠转运家族里的第 12 个成员 ( 钠 - 钾 - 氯同向转运体），在髓袢升支粗段，可以减少钠氯的重吸收。
噻嗪类利尿剂作用于远端小管，通过抑制远端小管的钠 - 氯转运体。
甲苯喹唑磺胺是一种类噻嗪类利尿剂，通过抑制钠氯离子的重吸收在远端小管发挥作用。
盐皮质激素受体拮抗剂通过拮抗盐皮质激素的受体在集合管发挥作用，因此减少了钠的重吸收。
利尿剂抵抗的机制
利尿剂抵抗机制的作用途径
1、肾功能不全和心衰患者需要更大剂量来达到相同效果口服利尿剂先在内脏被吸收然而进入血液循环，口服利尿剂吸收不全时会出现内脏的水肿及灌注不全，不同的利尿剂会有不同程度的表现。例如: 布美他尼和托拉塞米，口服时可能比呋喃苯胺酰的效果好，静脉注射可以克服口服吸收不良的情况。
2、心衰患者低白蛋白血症可使活性利尿剂吸收及分泌作用下降大多数袢利尿剂（布美他尼除外，因为它是与血浆球蛋白的结合）、噻嗪类利尿剂、甲苯喹唑磺胺和乙酰唑胺是与血浆白蛋白的结合。这些利尿剂作用于管腔侧的分子靶向位置。因此，这些药物经肾小球滤过，并且通过近端小管离子共转运体分泌到肾小管官腔发挥作用。心衰病人中很常见的低白蛋白血症可使活性呋喃苯胺酸的吸收及分泌作用下降，使其向非活性状态转化。此外进入肾小管的白蛋白会与呋喃苯胺酸结合，从而阻止呋喃苯胺酸钠氯共同转运体的作用。肝硬化、肾病综合症及慢性肾病患者中，同时服用白蛋白和呋喃苯胺酸，可以改善他们的利尿剂应答，但是并未获得心衰病人这方面研究的相关数据。
3、心衰及慢性肾功能不全患者酸性内环境降低利尿剂作用心衰及慢性肾功能不全患者体内循环性有机酸水平较高，如尿素氮。这种酸性环境会完全的阻断有机酸离子转运体，进一步减少利尿剂在功能部位发挥作用。 4、高尿素氮水平导致利尿剂抵抗RAAS 系统及交感神经系统的激活可使尿素在远端肾小管发生流变样的重吸收；增加近端小管的水钠潴留，所产生的浓度梯度可以减慢尿液在远端小管的流速增加其重吸收。高循环的血尿素氮水平，可导致利尿剂抵抗。因此，对心衰病人来说，药物吸收不良，肾血流量下降，氮质血症，低白蛋白血症，蛋白尿（可引起肾小管活性利尿剂的减少），会影响利尿剂发挥作用。
5、稳态应答导致利尿剂抵抗开始使用利尿剂进行治疗时，促钠排泄药可以导致负钠平衡。细胞外液的减少引发应答以维持稳态，这种应答是通过激活 RAAS 和交感神经系统，增加肾小管对钠的潴留，而不是特定作用在利尿剂的靶点。几天后，这种稳态应答将会建立一个与现有低细胞外液状态相适应的新的平衡状态。这是对后续的利尿剂治疗过程中出现的低血流状态的一种稳态应答。心衰患者继发性的醛固酮增多，这种现象将会更加显著，可迅速大量重吸收钠并出现利尿剂抵抗。远端小管持续性钠转移或远端小管受到利尿药影响均会导致远端小管细胞肥大，此类作用不受袢利尿药近端作用的影响，且会导致钠潴留增多。
利尿剂抵抗的处理策略
1、不同机制的利尿剂联合疗法
如果静脉用袢利尿剂疗效不显著，二联疗法或许能改善利尿效力。加用噻嗪类的药物可通过抑制远端小管钠的重吸收来增加钠的排泄。且噻嗪类的药物的半衰期长于袢利尿剂，所以在袢利尿剂终止作用时，噻嗪类可继续发挥作用防止利尿后钠潴留的发生。联合疗法的不良反应有低钾血症、低钠血症、脱水、肾功能恶化及代谢性酸中毒。所以必须对服用这些药物的病人进行严密的监测。袢利尿剂中加入美托拉宗对心衰患者有显著的利尿作用，因为美托拉宗在低 GRF 时也能发挥利尿作用。大部分的钠在近端小管被重吸收，当使用可以作用于该部位的利尿剂时，患者可有获益。在健康志愿者中，把呋喃苯胺酸加入乙酰唑胺，仅能发挥较小的利尿作用。有研究报道称，联合使用呋喃苯胺酸和螺内酯治疗充血性心力衰竭时，间断使用乙酰唑胺，可使其发挥协同作用，从而增加利尿、纠正酸中毒。已经证实乙酰唑胺经肾排除，应警惕晚期肾衰病人会发生浓度依赖的不良反应。联合疗法的另一种选择是甘露醇。研究人员对 122 个患有急性心衰的患者进行的呋喃苯胺酸 - 甘露醇治疗时发现，80.3% 的患者有利尿显著。但是这个实验没有设置对照组，缺乏科学评估，联合疗法对有利尿抵抗的心衰病人所得到的证据也是不确定。DIURESIS-CHF、CLOROTIC 这两个正在进行的研究，研究联合疗法对急性心衰患者的效力。但是每一个实验研究都没有明确定义利尿抵抗的标准。
2、盐皮质激素拮抗剂（醛固酮拮抗药）
一定剂量的盐皮质激素拮抗剂，可以结合盐皮质激素受体，改善利尿剂抵抗。并且可以避免高胆固醇血症导致的钠在集合管过度重吸收。指南指出心衰病人服用小剂量 MRAs 可明显改善生存率。螺内酯剂量探索评估的随机实验表明，每天服用 12.5mg 或 25mg 醛固酮拮抗药没有利尿效用，而大剂量安体舒通则有利尿作用。一个 121 人组成的单中心小样本的独立试验发现，大剂量安体舒通有增加利尿及减轻充血早期症状及体征的作用。大剂量 MRAs 常见的不良反应是高钾血症；能够减轻电解质紊乱的 MRA 的新药正在研究中。可以考虑在袢利尿剂与噻嗪类利尿剂的联合疗法中加入大剂量的 MRAs。临床应用联合疗法一直未达成明确共识，大多是凭借医生的个人经验。基于对潜在并发症的考虑，用联合疗法来治疗门诊病人意味着需要对日常实验检查及体液状态进行监测。联合使用小剂量的 MRA 或保钾利尿剂可以避免低钾血症的出现。托伐普坦，加压素 V2 受体拮抗剂扮有潜在的预防低钠血症的角色。
3、利尿剂额外添加小剂量多巴胺
近期有学者提出来利尿剂中额外添加小剂量（3ug/kg/min) 多巴胺的理论，这种疗法能够改善肾血流，从而修改肾功能促进利尿。ROSE 的研究者对患有急性心衰和肾功能不全的病人在利尿剂疗法的基础上加入小剂量多巴胺（2ug/kg/min)，小剂量奈西立肽（人工合成的 B 型尿利钠肽 0.005ug/kg/min）或安慰剂后是否具有减轻充血水肿及保护肾功能的作用进行了测试。研究表明多巴胺和奈西立肽对尿量及胱抑素 C 都没有明显影响，多巴胺和奈西立肽对利尿剂疗法没有额外的受益。随后的研究也证实了上述实验的发现。尽管多巴胺在心衰失代偿Ⅱ期有着良好的前景。研究人员在急性心衰失代偿Ⅱ期研究中发现多巴胺并不能改善急性心衰患者的利尿应答。尽管缺少证据，小剂量多巴胺仍然在临床中被广泛应用，因为多巴胺被认为可以通过改善肾功能增加利尿，或许它可使那些运用其它方法失败的患者受益。
4、高渗性生理盐水联合使用利尿剂
静脉注射高渗性生理盐水，联合使用利尿剂，曾作为一种改善利尿的方法。这种方法可以动员血管外液进入血管内，进而增加心输出量、肾血流量，而促进体内多余的液体排出。一项 107 位病人的实验中发现，急性心衰病人额外使用高渗性生理盐水后也可以增加利尿、改善临床症状。大的 SMAC-HF-trial 数据分析研究发现，与仅接受呋喃苯胺酸的病人相比，额外使用高渗性生理盐水的病人利尿及利钠的作用得以加强，并且再住院率降低了（18.5％~34.2％,p<0.001)。这个有前景的实验结果表明在改善心衰患者利尿应答方面，高渗性生理盐水是一个安全的替代方案。但是大多数的实验数据都来自于数目受限的研究，因此，需要对真正有利尿抵抗的病人进行了前瞻性的研究来明确高渗性生理盐水在利尿作用上的地位。
5、超滤
超滤是一种可以有效移出液体的方法，在压力差的作用下，通过半透膜滤过血浆里的水，这样就产生了等渗的超滤液。在两个对比利尿疗法及超滤的随机试验（RAPID-CHF 和 UNLOAD) 中，水丢失的重量相似。但是超滤与降低心衰的再住院率有关联。但是这种结果并未确定。CARRESS-HF 研究人员分析了 188 位患有急性心衰和心肾综合征的病人对超滤的反应情况。超滤的疗效低于药物疗法：超滤组肌酐水平增高并且伴随更多的不良反应（72％对比 57％ )。而且并不是所有超滤组的病人都接受超滤疗法，超滤设备的液体移除的固定比例也受到质疑。到目前为止，超滤并没有在利尿抵抗病人中进行特定明确的研究。我们的观点的是，当增加静注袢利尿剂剂量、联合疗法、高渗性生理盐水治疗利尿抵抗失败后才选用超滤。
6、替代疗法
a--加压素 V2 受体拮抗剂 (托伐普坦)，对低钠血症患者增加钠的浓度有积极的作用，可增加心衰病人的尿量，对有利尿抵抗的心衰病人有改善作用。
b--美国的 FDA 证实奈西立肽可以缓解心衰症状，但是由于缺乏证据，欧洲心脏病协会并未获准该药上市，且它确实不能增加心衰病人的尿量，对有利尿抵抗的病人也没有附加价值。
c--乌拉立肽，是一种人工合成的利尿素，一种由肾脏分泌，肾源性利尿肽，通过与特定利尿肽受体结合而发挥利尿利钠作用。乌拉立肽对急性心衰尤其是患有利尿抵抗的患者或许有其治疗优势，TRUE-AHF 试验正对其进行研究。
d--左西孟旦，是一种具有血管扩张和变力属性的磷酸酯酶抑制剂，它能够迅速并持久的缓解急性心衰的症状，并有激活保护肾功能的作用，所以它能够用来治疗利尿剂抵抗的病人。
e--一个 13 位急性心衰病人的小样本的研究表明，对利尿抵抗个体添加强的松会有显著的利尿效果，明显的体重减轻，及可改善其肾功能，还需要相应的研究来证实这一发现。
f--腺苷 A1 受体拮抗剂 rolofylline 可以通过改善肾灌注或直接利尿作用来减轻体重。在一些利尿应答不良的病人中，抑制腺苷 A1 或许能帮助克服利尿抵抗。
g--Serelaxin 是一种人工重组的血管扩张松弛素 -2，对全身系统及肾脏均有影响。尽管并没有发现 Serelaxin 对利尿应答有显著作用，这种药或许能使利尿抵抗的心衰患者在预防器官损坏方面受益。
总结
全文的干货来啦，利尿剂抵抗的处理策略如下:
①增加利尿剂剂量:可在严密监测肾功能和电解质的情况下根据临床情况增加剂量，应用过程中应监测尿量，并根据尿量和症状的改善状况调整剂量。
②静脉推注联合持续静脉滴注:静脉持续和多次应用可避免因为利尿剂浓度下降引起的钠水重吸收。
③2种及以上利尿剂联合使用:临床研究表明低剂量联合应用，其疗效优于单一利尿剂的大剂量，且不良反应更少。联合应用利尿剂仅适合短期应用，并需更严密监测，以避免低钾血症、肾功能不全和低血容量。也可加用托伐普坦。
④应用增加肾血流的药物，如小剂量多巴胺或萘西立肽，改善利尿效果和肾功能、提高肾灌注，但益处不明确(IIb类，B级)。
⑤纠正低氧，酸中毒，低钠、低钾、低蛋白等，尤其注意纠正低血容量。(次点尤其容易被忽略)
⑥ 对于所有的利尿剂治疗均无效的顽固性心衰患者，均应考虑血液超滤治疗
正确认识并合理处理利尿剂抵抗，做到利尿剂的最佳应用，才能让心衰患者爽快的尿尿。
参考文献
1、2014年中国心衰指南
2、2016ESC心衰指南
3、中国心力衰竭诊断和治疗指南2018
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