肺癌~2018学习笔记（上部）

【概况】

• 流行病学

  肺癌是全球男性、发达国家女性死亡率最高的癌种，在我国发病率和死亡率均居首位。

  
  

• 分类

  根据癌细胞组织学特征，将肺癌分为小细胞肺癌(约20%)和非小细胞肺癌(约80%)，其中非小细胞肺癌主要分为鳞状细胞癌（25%），肺腺癌（40%）和大细胞癌。

【诊断】

1.病史、症状及体征

2.影像学检查：增强CT、PET/CT

3.病理诊断（金标准）：细胞学（痰、胸水等）；组织学（术后标本、活检等）

注：原位腺癌（AIS）、微小浸润癌（MIA）和贴壁生长方式的浸润性腺癌不能在小标本及细胞学标本中完成

免疫组化：

• 腺癌：CK7、TTF-1，Napsin-A

• 鳞癌：P40，P63，CK5/6

• 小细胞肺癌：TTF-1，Syn，CD56 , CgA , CK , Ki-67

• 胸膜间皮瘤：钙结合蛋白+，WT-1+，EMA+，CEA-，TTF-1-， B72-3-

4. 分期检查：胸部增强CT、头颅双倍增强MR或增强CT、上腹部增强CT或B超、全身骨扫描、颈部及双锁骨上淋巴结超声；或PET-CT+脑MRI

5. 基因检测：

（1）非小细胞肺癌的驱动基因主要有EGFR，ALK，BRAF，HER-2，KRAS，MEK1，MET，NRAS，PIK3CA，RET，AKT1和ROS-1等，检测标本有组织和外周血DNA（ctDNA），检测技术有ARMS法、Super-ARMS法、RT-PCR法、FISH法、cobas法、微滴式数字PCR（ddPCR）、NGS等（2017前瞻性BENEFIT、AURA3及FLAURA研究证实了ctDNA检测可行性）

（2）这些驱动基因的突变很少同时发生，在吸烟与否的非小细胞肺癌中都有发生，不吸烟的腺癌患者发生EGFR，HER2，ALK，RET和ROS-1突变的可能性更高。

• EGFR：东亚人群30-40%，EGFR-TKI敏感预测指标（优势人群：女性， 腺癌，不吸烟）。EGFR敏感性突变主要包括exon19 d、21（L858R,L861）、18(G719X,G719)、20(S768I)；耐药性突变主要包括exon20（T790M，S768I） 及exon20插入突变。

  
  

• KRAS：存在于15-25%的腺癌，鳞癌中KRAS突变不常见，尚无针对性药物。通常KRAS突变发生于野生型的EGFR和ALK ，EGFR和KRAS双突变在肺癌中的突变率＜1%，伴有KRAS基因突变的NSCLC患者会有更高的复发和转移几率。KRAS突变与EGFR-TKI耐药性相关，是EGFR-TKI原发耐药指标。KRAS突变检测可以用来筛选EGFR-TKI治疗的候选人，能够分辨病人是否能从 EGFR-TKI治疗获益。

• ALK重排：在NSCLC中已确定了至少26种具有功能活性的ALK融合变异体类型；其中EML4基因与ALK的融合(EML4-ALK)为最常见的类型，占5%左右。（优势人群：不吸烟或少吸烟，腺癌，EGFR 野生型，年轻，病理学表现为印戒细胞或粘液腺癌）。EGFR突变与ALK重排一般是互斥的，但临床仍有约1%的患者存在EGFRT突变与ALK重排共存。检测ALK表达检测一般用FISH技术。

  
  

• c-MET扩增：EGFR-TKI继发耐药指标。 c-MET基因的突变及扩增、蛋白质水平的表达均提示与NSCLC的预后相关，且c-MET的扩增亦可导致肿瘤对EGFR-TKI产生耐药性。在出现EGFR-TKI获得性耐药的NSCLC患者中，c-MET扩增率约为11%。

• ROS-1重排：ROS-1与ALK具有高度同源性，ROS-1重排在NSCLC中发生率为1-2%。 ROS1检测一般使用FISH技术。

  
  

• RET重排: RET融合基因改变多存在于肺腺癌中，且往往与EGFR、KRAS突变及ALK融合基因改变不同时存在。

  
  

• BRAF突变：BRAF在NSCLC的突变率为1-4%，大部分是腺癌。

6.TNM分期                UICC第8版肺癌TNM分期建议

【治疗】

肺癌治疗进入精准个体化阶段，主要以临床分期、肿瘤组织学、基因分子分型为治疗依据，以含铂两药联合化疗方案和小分子TKI为基础治疗，同时抗血管药物的应用亦越来越多，免疫治疗逐渐异军突起。

I. NSCLC的治疗原则

1.IA、IB期：

手术，不可手术者可选择SBRT/SABR，是否辅助化疗存在争议。

 

2.IIA、IIB期：

• 手术+含铂双药方案辅助化疗

• 不适宜手术患者，可行放疗，或放疗后含铂双药方案治疗；同期放化疗，方案为EP或PP（非鳞癌）

 

3.可手术的IIIA期：

• T3-4N1或T4N0（侵犯胸壁、主支气管、纵膈）：手术+辅助化疗或根治性放化疗，新辅助治疗+手术（2B类）

• T3-4N1肺上沟瘤：新辅助放化疗+手术（2A类），或根治性放化疗

• T3（同一肺叶）或T4（不同肺叶）：手术+辅助化疗

• 临床N2（单站、<>手术+辅助化疗±术后放疗，或根治性同步放化疗（EP、TP、PP+放疗60-70Gy），新辅助治疗+手术±辅助化疗±术后放疗（2B类），对EGFR+患者为手术+辅助靶向EGFR-TKI治疗（1B类）±术后放疗（2B类）

• 临床N2（多站、可能切除）：根治性同步放化疗（1类），新辅助治疗+手术±辅助化疗±术后放疗（2B类），对EGFR+患者为手术+辅助靶向EGFR-TKI治疗（1B类）±术后放疗（2B类）

• 临床N2（预计无法根治性切除）：根治性同步放化疗（1类）

注：1、新辅助联合治疗模式包括

①诱导化疗后手术对比放疗（EORTC08941研究）：无差异

②诱导放化疗后手术对比根治性放化疗（INT0139研究）：OS相仿，手术组有一定PFS优势

③新辅助化疗后手术对比新辅助序贯放化疗后手术（SAKK研究）：无差异

④新辅助化疗+序贯同步放化疗后手术对比新辅助化疗后序贯根治性放化疗（ESPATUE研究）：PFS与OS无差异

        2、目前验证N2期术后放疗（PORT）获益的研究：CALGB9734研究（入组缓慢而失败）、Lung ART研究、中科院肿瘤医院牵头研究

  放疗靶区：同侧肺门（残端）、同侧纵膈和隆突下等复发高危区域，总剂量50~54Gy

        3、EGFR（+）患者术后辅助TKI治疗：CTONG1104（ADJUVANT）研究、EVAN研究提示PFS延长，而BR.19和RADIANT研究均失败

        4、2017年的PACIFIC研究显示根治性同步放化疗后用PD-L1抑制剂Durvalumab巩固治疗显著延长PFS，2018NCCN指南推荐，但国内未获批

 

4.不可手术的IIIA期和IIIB期

同期化疗方案：EP、TP、PP（非鳞癌）、NP

序贯化疗方案：TP、PP（非鳞癌）

放疗区域淋巴结：累及野

注：1、放疗剂量：60~66Gy，累及野选择性淋巴结区域照射

2、诱导治疗后可否手术存争议，新近ESPATUE研究显示部分IIIB期手术切除有显著生存获益，但是仍处于临床研究中

3、目前尚无同步放疗+TKI治疗获益的临床证据

 

5.IV期驱动基因阳性NSCLC的治疗

Ø  EGFR阳性患者

（1）一线治疗：推荐使用TKI类靶向药物

n 研究表明，一代EGFR-TKI效果卓越：厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼；二代EGFR-TKI阿法替尼效果优于化疗和一代TKI。

n 若一线化疗之前检测出EGFR突变，则厄洛替尼/吉非替尼／埃克替尼/阿法替尼用药；若一线化疗过程中检测出EGFR突变，则完成化疗用药方案，或者中断化疗，使用厄洛替尼/吉非替尼/埃克替尼／阿法替尼治疗。

n 可选方案有：厄洛替尼/吉非替尼+化疗（PS 0~1），含铂双药化疗+贝伐单抗（非鳞癌），奥希替尼（1B类）

n 对于≥3个脑转移灶：EGFR-TKI治疗，或脑放疗+含铂双药化疗±贝伐单抗（贝伐单抗只用于非鳞癌）

 （2）二线治疗

对于TKI耐药进展的患者，要检测T790M的突变状态。AZD9291（Osimetinib，奥希替尼）对T790M阳性的TKI耐药患者有效。

 （3）三线治疗：推荐单药化疗，或单药化疗+贝伐珠单抗（非鳞癌）

 注：1、IPASS、WJTOG3405、OPTIMAL、LUX-Lung 6等研究证实，吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼和阿法替尼在EGFR+晚期NSCLC的一线治疗地位

     2、二代EGFR-TKI阿法替尼一线对比化疗显著提高PFS（LUX-Lung 3、LUX-Lung 6研究），对比一代TKI吉非替尼显著提高PFS（LUX-Lung 7研究）

     3、二代EGFR-TKI达克替尼一线对比吉非替尼显著提高PFS（ARCHER 1050研究）

     4、三代EGFR-TKI奥希替尼一线对比一代TKI显著延长PFS，NCCN指南推荐一线使用（FLAURA研究）

      5、EGFR-TKI联合化疗的PFS和OS优于单纯化疗（FASTACT-2研究），EGFR-TKI联合化疗的PFS和OS优于单纯吉非替尼（JMIT研究，NEJ009进行中），EGFR-TKI联合贝伐珠单抗对比单药EGFR-TKI正在进行（CTONG1509研究）

      6、第一个头对头比较EGFR-TKI和全脑放疗治疗EGFR+脑转移患者的研究BRAIN研究显示，埃克替尼的PFS及ORR都提高。在FLAURA研究的脑转移亚组分析中，奥希替尼也表现出PFS获益

       7、一线厄洛替尼缓慢进展后，继续应用厄洛替尼有获益（ASPIRATION研究），EGFR-TKI耐药后应选择化疗，化疗联合EGFR-TKI没有获益（IMPRESS研究）

       8、III期临床AURA3研究中，奥希替尼对比含铂双药化疗治疗EGFR-TKI耐药后伴T790M阳性NSCLC患者，显著延长PFS。针对T790M的其他临床研究正在进行：AURA7、NCT02442349、FLAURA、NCT02296125、ADAURA、NCT02511106

 

Ø  ALK阳性患者

ALK阳性对ALK抑制剂敏感，FDA批准Crizotinib,ceritinib（色瑞替尼）和alectinib（艾乐替尼）等ALK抑制剂用于转移性NSCLC。

（1）一线治疗

研究表明一线克唑替尼治疗明显优于标准含铂化疗。若一线化疗之前检测出ALK重排，则使用克唑替尼或艾乐替尼；若一线化疗过程中检测出ALK重排，则完成化疗用药方案，或者中断化疗，使用克唑替尼；因经济等原因不选择克唑替尼者，可选含铂双药化疗或含铂双药化疗+贝伐单抗（非鳞癌）

（2）二线及二线后治疗推荐

• 局部进展、缓慢进展：继续克唑替尼治疗±局部治疗

• 快速进展：含铂双药化疗或含铂双药化疗+贝伐珠单抗（非鳞癌）；也可选择其它ALK抑制剂，如alectinib、ceritinib等。

注：1、ALK阳性晚期NSCLC一线克唑替尼明显优于含铂双药化疗（PROFILE 1014、亚裔PROFILE 1019研究）

2、NCCN推荐Alectinib作为ALK阳性晚期NSCLC一线优选方案，对比克唑替尼可显著延长PFS（ALEX、J-ALEX研究）

3、克唑替尼治疗后快速进展非鳞NSCLC患者，一线PP方案化疗优于其他化疗方案（PROFILE 1014研究）

4、ALK阳性晚期NSCLC一线克唑替尼耐药后，Alectinib可推荐（NP28673、NP28761研究），ceritinib也可推荐（ASCEND-2研究）

 

Ø  c-MET重排的患者

MET高水平扩增或MET exon 14 跳突变使用克唑替尼。

 

Ø  ROS1阳性的患者

ROS-1阳性对一代ALK抑制剂敏感，一线推荐克唑替尼用药；对ALK抑制剂如alectinib不敏感。

病情进展后可以进行化疗或PD-1表达阳性（>50%）进行PD-L1的一线治疗。

注：1、ROS1阳性晚期NSCLC一线克唑替尼明显优于含铂双药化疗（PROFILE1001、OO1201研究）

 

Ø  RET重排的患者

使用cabozantinib（卡博替尼）。

 

Ø  BRAF阳性的患者

BRAF V600E突变能够降低吉非替尼的敏感性，增加BRAF抑制剂如vemurafenib（威罗菲尼），dabrafenib（达拉菲尼），dabrafenib+trametinib（曲美替尼）敏感性，对dasatinib（达沙替尼）不敏感。

 

Ø  HER-2阳性的患者

主要靶向药物为曲妥珠单抗和阿法替尼。 对一代EGFR-TKIs, 厄洛替尼和吉非替尼耐药，HER-2 exon 20对不可逆EGFR和HER-2双抑制剂neratinib（来那替尼） 和阿法替尼敏感。单纯使用HER-2抑制剂效果不理想，原因与旁路激活有关。目前研究显示可以联合HER-2抑制剂Neratinib与mTOR抑制剂temsirolimus（西罗莫司）,有效率约80%。

                                                                                         （待续……）

来源：肿瘤资讯、《2018年CSCO肺癌诊疗指南》