【必读】胃肠道肿瘤的靶向治疗

胃肠道肿瘤的靶向治疗

黄炎 程丹 杨继元 

国际肿瘤学杂志, 2017,44(01): 71-74. 

据国家癌症中心公布的数据，在2000年至2012年中，胃肠道恶性肿瘤的发病率和死亡率均稳居前五位，已成为人类健康的主要威胁之一^[1,2]。近年来，针对特异性靶点的靶向治疗的出现，给胃肠肿瘤患者带来了新的希望。胃肠道肿瘤的靶向治疗可以概括为以下3个途径：①靶向表皮生长因子受体(EGFR)通道的治疗；②靶向血管内皮生长因子(VEGF)通道的治疗；③其他分子靶点的治疗，如多靶点抑制剂、程序性死亡受体-1(PD-1)抑制剂和RAS信号通路的靶向治疗，其中EGFR和VEGF仍是目前主要的治疗靶点，已有多种药物在临床试验中获得了良好的疗效。

1　EGFR通道的治疗

人表皮生长因子受体(human epidermal growth factor receptor，HER)家族又称ErbB受体家族，包括4个成员：ErbB-1(EGFR、HER-1)、ErbB-2(HER-2、neu)、ErbB-3(HER-3)和ErbB-4(HER-4)。EGFR受体能与配体或自身形成同源-异源二聚体而激活受体酪氨酸激酶的活性，后者激活并调控体内多条信号转导通路，包括Ras/Raf/MAPK和磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)-蛋白激酶B(Akt)信号转导通路，诸多研究表明，干扰ErbB受体及其通路的的信号传递能够抑制细胞的生长，表现出抗肿瘤增殖的作用^[3,4]。

1.1　以EGFR为靶点的治疗

1.1.1　西妥昔单抗：

西妥昔单抗是一种人鼠嵌合的单克隆抗体，能够特异性结合EGFR的胞外结构域，阻断EGFR通路的信号传递。近期一项随机Ⅱ期试验报道了153例转移性结直肠癌患者在接受FOLFOX(5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙和奥沙利铂)化疗治疗的基础上联用或不联用西妥昔单抗的治疗效果，同时检测患者的基因突变状况，发现在未选择的患者中联用西妥昔单抗并不能明显延长患者的中位无进展生存期(PFS，6.4个月∶5.3个月，P＝0.19)，但亚组分析显示在KRAS、NRAS、BRAF和PI3KCA野生型患者中联用西妥昔单抗则会延长患者的PFS(6.9个月∶5.3个月，P＝0.025)，而且患者的总生存期(OS，23.7个月∶19.8个月，P＝0.056)也有改善的趋势，说明西妥昔单抗联用FOLFOX化疗方案有可能改变经选择的转移性结直肠癌患者的预后^[5]。在另一项Ⅲ期临床试验中，西妥昔单抗联合顺铂和卡培他滨治疗904例晚期胃癌患者与单用卡培他滨和顺铂相比，PFS并未得到进一步改善(P＝0.32)，但用药后观察发现77%的患者出现了痤疮样皮疹，且程度与疗效呈正相关，其他不良反应如困乏、低血镁、恶心呕吐和食欲低下的发生率依次为63%、49%、40%和40%^[6]。

1.1.2　帕尼单抗：

帕尼单抗是另一种可以直接靶向EGFR的完全人源性单克隆抗体。在一项Ⅲ期试验中，1 186例转移性结直肠癌患者(其中91%的患者KRAS基因突变状态已知)按1∶1随机分为两组，分别给予FOLFIRI化疗(伊立替康、5-氟尿嘧啶和亚叶酸钙)和在FOLFIRI基础上联用帕尼单抗(6.0 mg/kg，2周重复一次)治疗后发现，联用帕尼单抗组与单用FOLFIRI组相比KRAS野生型患者的PFS显著延长(5.9个月∶3.9个月，P＝0.04)，而两组中KRAS突变患者的PFS差异则无统计学意义^[7]。Douillard等^[8]进行的另一项Ⅲ期试验(PRIME)同样证实，帕尼单抗与FOLFOX联用与单用FOLFOX相比，能够显著延长KRAS野生型转移性结直肠癌的中位PFS(9.6个月∶8.0个月，P＝0.02)，提示KRAS基因的突变情况对帕尼单抗的治疗效果有明显影响。

1.2　以HER-2为靶点的治疗

1.2.1　曲妥珠单抗：

曲妥珠单抗是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，能选择性作用于HER-2的胞外结合部，通过抗体介导的细胞毒作用和干扰胞内的信号传导而起到抗肿瘤细胞增殖的作用。一项Ⅲ期试验ToGA对比了594例HER-2阳性的晚期胃癌与食管胃交界癌患者单用化疗药物和化疗药联用曲妥珠单抗的疗效，结果发现曲妥珠单抗联用化疗组显著改善了患者的中位OS(13.8个月∶11.1个月，P＝0.005)以及有效率(RR，47%∶35%，P＝0.002)^[9]。近期一项多中心、Ⅱ期临床试验证实，曲妥珠单抗和贝伐珠单抗联合化疗药多西他赛、奥沙利铂和卡培他滨(B-DOCT)作为一线治疗25例HER-2阳性的晚期胃癌患者，PFS和OS分别达到了10.8个月、17.9个月，客观反应率(ORR)达到了74%，常见的不良反应为中性粒细胞减少(16%)、腹泻(16%)以及高血压(16%)，提示B-DOCT方案对于HER-2阳性的晚期胃癌患者是安全、有效的^[10]。

1.2.2　帕妥珠单抗：

帕妥珠单抗是一种新型人源性单克隆抗体，可以直接结合HER-2受体，阻止其二聚化起到抑制肿瘤细胞生长的作用。动物实验中已经证实帕妥珠单抗联用曲妥珠单抗和化疗药物能够提高抗肿瘤效果^[11]，而另一项Ⅲ期CLEOPATRA试验则证实，在HER-2阳性的转移性乳腺癌患者中，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和多西他赛的治疗与安慰剂联合曲妥珠单抗和多西他赛的治疗相比能够获得更好的OS和PFS^[12]。近期一项Ⅱa期临床试验研究了帕妥珠单抗的药物代谢动力学以及安全性，并最终推荐帕妥珠单抗用于Ⅲ期临床试验的剂量为840 mg，每3周重复1次，共6个周期^[13]。

1.2.3　拉帕替尼：

拉帕替尼是一种小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，能够同时抑制ErbB-1和ErbB-2，阻断EGFR通道的信号传导。拉帕替尼在乳腺癌中有着不错的效果，Clavarezza等^[14]进行Meta分析显示，拉帕替尼联用曲妥珠单抗和化疗药物比单用曲妥珠单抗和化疗药物更能提高患者的病理完全缓解率(pCR)。但最近一项随机Ⅲ期临床试验结果却显示，拉帕替尼与安慰剂对比联用卡培他滨和奥沙利铂治疗HER-2阳性的晚期或转移性胃食管腺癌，虽能改善患者的RR(53%∶39%，P＝0.003)和PFS(6.0个月∶5.4个月，P＝0.038)，但并未能显著延长患者的OS(HR＝0.91，95%CI为0.73～1.12)^[15]。其疗效尚待进一步验证。

2　靶向VEGF通道的治疗

恶性肿瘤能够无限增殖，除了能够避开正常的凋亡信号外，还必须要有大量的新生血管为其组织生长提供营养。因此抗血管生成，阻断肿瘤的血液供应成了抗肿瘤治疗的另一方法。VEGF是刺激新生血管形成的有力因子，并在多种人类肿瘤中有高表达。

2.1　贝伐珠单抗

贝伐珠单抗是重组的人源化单克隆抗体，能与VEGF结合并阻断其生物活性。一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验(AVAGAST)研究了贝伐珠单抗与安慰剂对比联合卡培他滨和顺铂作为一线治疗晚期胃癌患者的疗效，贝伐珠单抗剂量为7.5 mg/kg。结果发现贝伐珠单抗组患者的PFS和RR都明显优于安慰剂组，但两组OS的差异不具有统计学意义；试验显示该药耐受性良好，最常见的不良反应为中性粒细胞减少、贫血和食欲减退^[16]。然而近期另一项有关中国晚期胃癌或胃食管交界癌患者的Ⅲ期临床试验(AVATAR)却显示，贝伐珠单抗与安慰剂对比联用卡培他滨和顺铂，两组患者的OS和PFS差异均无统计学意义^[17]。其疗效还有待于进一步研究。

贝伐珠单抗在结直肠癌中有着明显的抗癌作用。Bennouna等^[18]进行了一项随机Ⅲ期临床试验(NCT00700102)，研究纳入了820例经贝伐珠单抗和一线化疗药治疗失败的转移性结直肠癌患者，按1∶1随机分为两组，接受二线化疗药物联用或不联用贝伐珠单抗治疗，结果显示，联用贝伐珠单抗组患者的OS显著延长(11.2个月∶9.8个月，P＝0.006)，最常见的不良反应为中性粒细胞减少(16%)、腹泻(10%)以及乏力(6%)。

2.2　雷莫芦单抗

雷莫芦单抗是一种完全的人源性单克隆抗体，主要用于治疗实体瘤。它是一种VEGF受体2(VEGFR2)的抑制剂，可特异性地与受体结合而阻止受体活化。近期一项Ⅲ期临床试验对比了雷莫芦单抗联合FOLFIRI化疗方案和安慰剂联合FOLFIRI用于二线治疗既往经贝伐珠单抗、奥沙利铂和5-氟尿嘧啶治疗后进展的1 072例转移性结直肠癌患者，结果显示雷莫芦单抗组OS优于安慰剂组，中位OS分别为13.3个月、11.7个月(HR＝0.84，P＝0.022)。雷莫芦单抗组较安慰剂组最常见的3级以上不良反应包括中性粒细胞减少(38%∶23%)、高血压(11%∶3%)、腹泻(11%∶10%)和疲劳(12%∶8%)^[19]。

3　其他靶点的治疗

目前还有多种针对其他靶点的药物正处于研发或临床试验阶段。比如瑞格非尼是一个多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，其作用靶点包括VEGFR2-3、促血管生成素受体(TIE2)、酪氨酸激酶受体(RET)、BRAF、血小板源生长因子受体(PDGFR)和成纤维细胞生长因子受体(FGFR)等，可阻断多种与促肿瘤生长或新生血管生成有关酶的活化。近期一项Ⅲ期试验CONCUR和CORRECT均证实，与联合安慰剂组相比，最佳支持治疗联合瑞格非尼明显延长了转移性结直肠癌患者的OS或PFS，其主要不良反应包括手足部皮肤反应、疲劳、腹泻和高血压^[20,21]。

派姆单抗(MK-3475)是针对PD-1的新型人源化单抗，通过阻断PD-1信号通路可有效抑制肿瘤生长并增强T细胞对肿瘤的杀伤作用。近期一项Ⅰa期试验(KEYNOTE-012)研究了派姆单抗用于36例PD-L1阳性的晚期胃癌患者的安全性，派姆单抗剂量为10 mg/kg，2周重复一次，结果发现有13%的患者出现了疲劳、类天疱疹和肺炎等3或4级不良事件，无死亡事件发生^[22]。提示派姆单抗的安全性以及耐受性总体可控，已批准进入Ⅱ期和Ⅲ期试验，其疗效值得期待。

4　结语

近年来胃肠道肿瘤的靶向治疗逐渐成为研究的热点，越来越多的靶点被发现，并针对这些靶点研发了一大批分子靶向药物。但是，也有研究发现经过分子靶向药物治疗的患者会出现耐药的情况，其中一个可能的原因就是患者用药后的获得性突变，这是靶向治疗的下一步研究应该关注的问题。另外，一些试验发现有些基因，比如KRAS基因的突变状态对于分子靶向药物的疗效有着显著的影响，因此检测患者的基因突变状态对于指导临床治疗具有重要的意义。今后的研究应致力于阐明继发性耐药的分子机制，并努力寻找新的靶点以及多靶点药物的研发。