胶质母细胞瘤放化疗后由放疗引起的淋巴细胞减少症的临床预测因素： 免疫肿瘤学时代调强放疗的临床实用性...

放疗（RT）引起的淋巴细胞减少症（即总淋巴细胞计数[TLC]减少）在多种肿瘤中见诸报道，例如GBM、胰腺癌和肺癌。RT引起的淋巴细胞减少症与接受标准治疗方案的高级别胶质瘤患者的不良预后相关。

近年来，在免疫肿瘤学进展的推动下，业界正在积极探讨免疫治疗在GBM的应用前景。然而，传统的基于TMZ的放化疗方案具有免疫抑制作用。由于淋巴细胞是癌症免疫反应的重要介质，因此医源性免疫抑制会局限免疫疗法的应用效果。

因此，寻找由放疗引起的淋巴细胞减少症的相关因素将有助于放疗和免疫治疗的协同作用。维持最佳TLC可以有效改善GBM患者的治疗效果。来自韩国延世大学的Byun H K等探讨了接受RT加TMZ治疗的GBM患者与治疗相关的淋巴细胞减少症之间的潜在临床预测指标，文章发表在2019年的《Radiation Oncology》上。

 

方法

作者在2006年2月至2017年1月之间，将组织学证实为GBM、接受TMZ放化疗治疗的患者纳入研究。标准治疗方案即首先进行手术+活检，随后进行同步放化疗(75mg/m2, 全程），后续TMZ的5-28方案（6周期）。

关于目标体积，根据医生的选择使用了限定照射野或标准照射野。这两个区域的总肿瘤体积（GTV）包括切除瘤腔和术后48小时内立即进行的MRI扫描得出的任何残留的增强对比的肿瘤。标准术野的临床目标体积（CTV）包括肿瘤周围水肿。在三维适形放疗（3D-CRT）计划中，使用了3mm的余量来创建计划目标体积（PTV）。

 

淋巴细胞减少症的评估

通常在放疗期间每周评估一次外周血计数，然后在放疗1年后每1-3个月评估一次。使用《不良事件通用术语标准》（4.03版）对淋巴细胞减少症进行分级。正常值下限为800 /μL的TLC分为I级，2级为800–500 /μL，3级为500–200 /μL，4级为<200 /μL。急性严重淋巴细胞减少（ASL）定义为开始RT后3个月内的TLC <500 /μL（3/4级毒性）

 

 结果

最终336例患者纳入分析。大多数患者（n = 331，98.5％）接受常规分次方案，总剂量为60 Gy，分割为30次完成。分别在49位（14.6％）和287位（85.4％）患者中使用了限定照射野和标准手术野。分别有186名（55.4％）和150名（44.6％）的患者分别接受3D-CRT和IMRT。在3D-CRT和IMRT组之间，在年龄、性别、切除范围、IDH1突变状态、PTV和分割次数上均有显著差异（所有P <0.05）。3D-CRT和IMRT组在三个月内的平均累积剂量在各组之间没有显着差异（P = .117）。

 

表1 入组患者基本信息

 

在开始放疗后的1年随访中，血红蛋白浓度和血细胞计数（包括白细胞、血小板、嗜中性粒细胞、淋巴细胞、血红蛋白浓度和血细胞计数）的变化如图1所示。在放化疗期间，TLC下降并且在随访期间持续保持较低水平。放化疗后血红蛋白浓度并未显着降低。在放化疗期间，白细胞、血小板和中性粒细胞的数量减少，但在随访的一年中显示出改善的趋势。

图1 血细胞中各类成分变化的散点图

 

共有118例患者（35.1％）发生了ASL。中位随访期19.3个月（范围1.4-145.0个月），中位OS为20.5个月。 与没有发生ASL的患者相比，发生ASL患者的OS明显较差（中位数18.2vs 22.0个月；P = .028；图2a）。多因素分析中，低龄、总切除率、IDH1突变、MGMT甲基化以及不存在室管膜下区受累均显示OS良好（所有P <0.05）。当分别对3D-CRT和IMRT组进行多因素回归分析时，ASL并不是两组OS的独立预后因素。

表2 对该组患者OS的单因素及多因素回归分析

 

调整其他因素后，在3个月时间点出现≥3级的淋巴细胞减少症与更差的OS相关（危险比[HR]为2.44；P = 0.001）。

表3 ASL的单因素和多因素回归分析结果。

在与患者和肿瘤相关的因素中，女性（P <.001）和次全切除或部分切除（P = .001）与ASL发病率增加相关。

图3 根据PTV及不同放疗方法与ASL之间的关系。

 

采用倾向得分匹配的方式，调整IMRT和3D-CRT组之间基线特征的显著差异。匹配后，IMRT和3D-CRT组分别有23（20.4％）和42（37.2％）位患者发生了ASL（P = .005）。在倾向匹配人群中的每个PTV1亚组中，接受IMRT治疗的患者的ASL发生率较低（图3b）。

讨论

本研究表明，放化疗之后，患者各血细胞类型的细胞计数随时间动态变化。其中，放化疗后的淋巴细胞计数持续减少了一年，而其他类型的细胞，如白细胞，血小板和嗜中性粒细胞，则明显恢复，而放化疗后的红细胞数量并未减少。 Grossman表明，在放疗后2个月，CD4计数最低。这种慢性淋巴细胞减少症与其他类型的癌症，例如胰腺癌和肺癌中的淋巴细胞减少症模式一致。

在现代免疫肿瘤学时代，GBM患者与淋巴细胞减少症之间的临床意义引起了更多关注。免疫疗法是治疗复发性胶质母细胞瘤的新方法，而保留最佳的淋巴细胞计数至关重要。然而，包括RT和TMZ在内的胶质母细胞瘤的常规一线疗法均有免疫抑制作用。而且这种免疫抑制作用可能会变成慢性过程。

通过分析相关临床和治疗因素，作者发现女性、次全切除/部分切除、PTV增加和使用3D-CRT与ASL的发生独立相关。作者也发现，IMRT显著减少了成年GBM患者ASL的发生。与3D-CRT相比，IMRT可以改善目标体积的剂量分布，并减少对正常组织（例如正常脑组织、视神经结构和脑干）的剂量。IMRT已被用于包括脑肿瘤在内的多种类型肿瘤的常规治疗。随着免疫疗法的迅速发展，IMRT在未来或许可以更积极地应用于GBM患者，以保护免疫力。

本文由唐都医院胶质瘤中心王元编译，王樑教授审校

 

参考文献

Byun H K , Kim N , Yoon H I , et al. Clinical predictors ofradiation-induced lymphopenia in patients receiving chemoradiation forglioblastoma: clinical usefulness of intensity-modulated radiotherapy in theimmuno-oncology era[J]. Radiation Oncology, 2019, 14(1).