坏死性小肠结肠炎 (NEC) 是新生儿期最常见的胃肠道急症，随着早产儿数量增多，存活时间延长，NEC发病率随之升高，多中心研究表明极早产儿和超早产儿NEC发病率为7% ～ 11%。NEC起病急、进展快、预后差，NEC病死率达20% ～ 40%，是早产儿后期主要死亡原因之一。即使幸存，也可能发生肠狭窄、短肠综合征、反复败血症、依赖肠外营养等并发症。因此，预防早产儿NEC具有非常重要的意义。研究显示肠道菌群失衡是发生NEC的重要原因，早产儿口服益生菌对预防NEC可能具有重要意义，本文介绍益生菌预防早产儿NEC的效果及安全性。
益生菌按照菌株的来源和作用方式可分为原籍菌、共生菌和真菌。原籍菌来源于人体肠道菌群，可直接补充原籍菌，如双歧杆菌、乳酸杆菌、粪链球菌等；共生菌菌株来源于人体肠道菌群外，与人体原籍菌共生并促进原籍菌生长、繁殖或直接发挥作用，如芽孢杆菌、酪酸杆菌、枯草杆菌等；真菌主要为布拉氏酵母菌，作用机制独特。
应用于新生儿的益生菌应具备以下特点：有益的生理作用，来源于人类，应用安全，在酸和胆汁中稳定，能黏附并定植于肠黏膜，能产生抗微生物的物质，通过现代加工能存活。目前常用于新生儿的益生菌菌株有双歧杆菌和乳酸杆菌。
早产儿生后因反复应用抗生素、延迟母乳喂养及长期住在NICU等，其肠道菌群多以致病菌为主，而有益菌如双歧杆菌则很少。益生菌通过调节肠道微生态的多样性，与致病菌竞争肠上皮细胞的结合位点，分泌抗菌肽和细菌素等途径，能有效地抑制致病菌的生长。Underwood等随机对照研究发现，不管是母乳喂养还是配方奶喂养的早产儿，如给予双歧杆菌口服，随着剂量或时间增加，其大便中细菌的多样性更丰富。特别是在母乳喂养组，大便中双歧杆菌增加而变形杆菌明显减少。Ishizeki等发现实验组 (联合口服三种益生菌) 第4周和第6周的大便中肠杆菌检出率较对照组明显降低。
研究显示益生菌可以通过多种方式调节肠道防御机制和增加肠道屏障完整性。Khailova等证实在NEC小鼠模型中，喂服两歧双歧杆菌可使回肠上皮细胞紧密连接蛋白和黏着连接蛋白的表达正常化。
益生菌可调节回肠T细胞的数量，促进肠道黏膜分泌IgA等免疫球蛋白，确保产生更快的免疫应答。通过减少炎性细胞因子 (如IL-6、IL-8、TNF-α等)，增加抗炎细胞因子 (如IL-10) 的产生，以及对TLR2和TLR4表达的调节，促进细胞再生，抑制细胞凋亡。
益生菌可影响肠道神经系统并增加肠蠕动，减少喂养不耐受，促进食物蛋白抗原的降解。还有文献指出益生菌可调节潘氏细胞的功能，促进抗菌肽的分泌，从而预防NEC。
2014年Parker详细描述了益生菌预防极低出生体重儿NEC的方法，包括适用人群、菌株选择、准备工作、剂量、疗程等。
益生菌主要适用于出生体重1 000 ～ 1 500 g的早产儿。尽管超低出生体重儿 (ELBW) 更易罹患NEC，但是目前没有足够RCTs证实这一人群应用益生菌制剂的安全性。曾有文献报道1例ELBW口服益生菌后发生双歧杆菌败血症。
益生菌菌株、种类和给药方案可能会影响预防效果。联合应用至少2种益生菌比单独1种更有效。大量RCTs文献表明以下几种菌株的效果显著：鼠李糖乳酸杆菌、嗜酸乳杆菌、婴儿双歧杆菌、两歧双歧杆菌和干酪乳杆菌；但仍需更多临床试验来验证。在临床使用中，双歧杆菌和乳杆菌联合应用较为常见。
指南指出，可将益生菌制剂混合在3 mL的母乳或配方奶中，需由特定的无菌操作技术人员准备，避免在患儿床旁操作，以避免交叉污染，保证产品的稳定性。有关制备溶液的最佳渗透压目前尚无文献报道，曾有指南指出应根据生理原则渗透压控制在600 mOsm / L以下。
根据大量有显著效果且无不良反应发生的RCTs研究结果，该指南建议安全而有效的益生菌剂量范围为 (0.056 ～ 6) × (107 ～ 109) CFU / d，分为1 ～ 2次口服均可。而2011年指南则是取用中间剂量，建议对胎龄 ＜ 32周早产儿予以3 × 109为宜。
当患儿临床稳定，腹部体征正常，适合开始肠内喂养时开始益生菌制剂口服，疗程持续4 ～ 6周，直至纠正胎龄满36周或者出院。
一项包括743例VLBW的为期6年的前瞻性队列研究显示，应用鼠李糖乳杆菌 (LGG) 后无不良反应发生，但临床仍有与益生菌有关的败血症个例报道，为了提高安全性，建议在使用益生菌制剂的过程中应监测感染、不耐受、乳酸酸中毒、腹泻、呕吐和腹胀等不良反应。
建议将益生菌制剂存放于2℃ ～ 8℃冰箱或者依照厂家建议，每天至少查看1次冰箱的温度。在选择益生菌制剂前，应通过实验方法测定该产品菌株品种和剂量是否与说明书一致，确保产品质量安全。
1999年Hoyos给NICU住院及转运新生儿1 237例每天口服25亿活的嗜酸乳杆菌和婴儿型双歧杆菌，以该院上一年住院新生儿1 282例为对照。研究发现，口服益生菌组患儿NEC发病率 (34 / 1 273) 明显低于对照组 (85 / 1 282)，这是第一篇描述益生菌可以降低NEC发生率的文献。自此，有关益生菌预防NEC的研究越来越多，并逐渐将早产儿作为主要研究对象。英国一项大样本PIPs研究1 310例评价短双歧杆菌BBG-001对胎龄 ＜ 31周早产儿的作用，剂量为 (2.1 ～ 5.3) × 108 CFU / d，两组患儿2期及以上NEC发生率差别甚微 (9.4% vs 10.0%)，该研究提示单种益生菌制剂效果可能不如联合制剂。
联合应用益生菌制剂方面，台湾Lin等多中心随机对照研究纳入434例VLBW，予以母乳或配方奶喂养，实验组加入嗜酸乳杆菌和两歧双歧杆菌，剂量为每次125 mg / kg，每天2次，疗程6周，虽然出生体重存在分组偏倚，实验组患儿平均出生体重更低一些，但该组2期及以上NEC发生率比对照组明显降低 (4 / 217 vs 14 / 217，P = 0.02)。Jacobs等在澳大利亚和新西兰的多中心研究纳入1 099例VLBW，益生菌制剂为婴儿型双歧杆菌、嗜热乳酸链球菌、乳酸双歧杆菌混合粉末，同样加入母乳或配方奶中，剂量为1 × 109 CFU / d，分1 ～ 2次口服，对照组给予麦芽糖糊精。结果显示，实验组较对照组2期及以上NEC发生率有所降低 (2.0% vs 4.4%，P = 0.03)，但是按照胎龄和出生体重分层后无明显差异，作者认为可能和对照组NEC发生率 (4.4%) 低及两组患儿母乳喂养率 (96.9%) 高有关。
还有研究将益生菌联合乳铁蛋白或益生元用于预防早产儿NEC。Dilli等在土耳其的研究联合应用益生菌 (乳酸双歧杆菌) 和益生元 (菊粉)，共纳入400例VLBW，结果显示益生菌组 (2%) 及联合组 (4%) 严重NEC发生率较对照组 (18%) 明显降低。
2007年Deshpande等发表了第一篇评价益生菌预防早产儿NEC安全性和有效性的系统综述。该分析包括7个RCT 1 393例，实验组发生2期及以上NEC的危险性比对照组低 (2% vs 6%，RR：0.36，95%CI：0.20 ～ 0.65) ，NNT = 25 (95%CI：17 ～ 50)，其中有5个RCT 1 268例证实实验组患儿总体病死率也有所降低 (RR：0.47，95%CI：0.30 ～ 0.73)，但两组NEC病死率并无差别。随后，许多系统综述证实口服益生菌可降低严重NEC发生率和病死率。Athalye-Jape等首次将评价对象限制为特定菌株 (罗伊氏乳杆菌DSM 17 938)，共检索到6篇RCT 1 778例和2篇非RCT 665例，后者结果显示罗伊氏乳杆菌在降低NEC发生率方面作用显著，两组NEC发生率为15.1% vs 2.5%和15.1% vs 1.6%，但是对6篇RCT进行分析后发现，2期及以上NEC发生率没有统计学差异 (RR：0.69；95%CI：0.47 ～ 1.01)。
最近Cochrane更新的一篇关于益生菌预防早产儿NEC的Meta分析纳入24项RCT，包括5 529例胎龄 ＜ 37周、出生体重 ＜ 2 500 g的早产儿，结果表明口服益生菌组 (n = 2 761) 发生2期及以上NEC危险性较对照组2 768例显著下降 (RR：0.43，95%CI：0.33 ～ 0.56) ，其中有7篇RCT报道NEC病死率，汇总分析显示实验组NEC病死危险度下降 (RR：0.65，95% CI：0.52 ～ 0.81)。亚组分析结果显示，体重 ＜ 1 500 g组中，实验组发生严重NEC的危险性降低更明显 (RR：0.41，95%CI：0.31 ～ 0.56)，总体病死率 (RR：0.66，95%CI：0.53 ～ 0.82) 和NEC病死率均下降明显 (RR：0.39，95%CI：0.18 ～ 0.82)，但是在体重 ＜ 1 000 g组中各项结果均无统计学差异。
以上结果表明口服益生菌预防可降低早产儿 (特别是VLBW) 严重NEC发生率，并降低病死率。
尽管大量研究显示口服益生菌对预防早产儿NEC有较好效果，并且近年已经有文献显示常规口服益生菌是安全有效的，但是这一举措目前仍存在较多争议。益生菌的安全性包括以下几方面：(1) 益生菌菌株是否会导致潜在的感染；(2) 益生菌菌株是否会产生有害的代谢产物；(3) 益生菌菌株是否会携带和传递耐药性；(4) 过敏反应。曾有文献报道使用益生菌组体重最低的早产儿 ( ＜ 750 g) 容易患败血症。因此，仍需更多大样本随机对照研究来说明其安全性和有效性。
尽管上述Jacobs等大样本RCT (1 099例) 显示益生菌降低严重NEC发生率，但是两组病死率差别并不像Meta分析中描述的那样显著，而且发生率降低主要集中在体重 ＞ 1 000 g组，而体重 ＜ 1 000 g组NEC发生率没有差别。随着目前早产儿救治技术的发展，ELBW存活率亦有所提高，而有关ELBW的文献研究并不多，唯一以ELBW为研究对象的Al-Hosni等的结果同样显示口服益生菌对降低严重NEC发生率和病死率的作用都不大。
益生菌在预防早产儿严重NEC方面的作用是肯定的，但是其作用机制尚未完全明确，并且目前全世界尚无统一的益生菌应用种类、剂量、给药方式、给药时间等。
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