2016-11-25
专家论坛
高钾血症治疗机制及最新进展
王翔宇 马丽云 苗芸
【关键词】 高钾血症；治疗机制；Patiromer；锆硅酸钠（ZS-9）
高钾血症是临床上常见的电解质紊乱之一，严重威胁患者生命。当人体内钾离子（K+）摄入和排泄的平衡被破坏，或者细胞内外的K+分布失常，血钾浓度超过5.5 mmol/L，便可发生高钾血症[1-2]。肾脏的调节功能与K+的跨细胞转移共同维持着血钾浓度的动态平衡[3]。因此，对于患有慢性肾病或终末期肾功能不全的患者，其出现高钾血症的风险明显增高[4]。
高钾血症常见的致病因素包括肾功能障碍、缺氧、酸中毒、大面积烧伤及药物影响等[2]。治疗高钾血症的原则是去除相应的致病因素，直接或间接地降低血钾浓度。为了去除引起高钾血症的危险因素，常需要患者停止使用一些治疗其他疾病的药物，如肾素-血管紧张素-醛固酮抑制剂、盐皮质激素受体拮抗剂、β受体阻滞剂、肝素、洋地黄毒苷、甲氧苄啶、阿米洛利、氨苯蝶啶、钙神经蛋白抑制剂、环氧酶抑制剂和琥珀胆碱。近年来，两种新药[patiromer和锆硅酸钠（ZS-9）]的问世给临床医师提供了新的选择。本文将概述高钾血症治疗机制及这两种药物的作用机制。
1 高钾血症的治疗方法
为了对抗K+的膜毒性，首先静脉注射钙剂以稳定心肌细胞的膜电位，以防患者出现心律失常甚至心脏停搏；随后使用胰岛素和葡萄糖、β受体激动剂或静脉注射碳酸氢钠，以促进细胞外液中过多的K+进入细胞内；最后使用利尿药或透析的手段将患者体内过多的K+排出体外[4]。降钾树脂、patiromer和ZS-9这3种口服制剂可与体内过多的K+结合并随大便排出体外。
2 高钾血症常用药物的作用机制
2.1 葡萄糖酸钙或氯化钙
轻度高钾血症时，膜内外K+的浓度比降低，静息电位负值减少，细胞膜部分去极化，膜兴奋性增加，临床上常表现为肌肉轻度震颤。严重高钾血症时，细胞膜持续去极化，使膜上的钠离子（Na+）通道失活，膜兴奋性反而降低，临床上常表现为心脏传导受损和（或）神经肌肉无力或麻痹。葡萄糖酸钙或氯化钙可使阈电位绝对值变小，膜静息电位与阈电位差值接近正常，细胞兴奋性恢复正常[5]。临床上钙剂常与促进细胞外K+进入细胞内的治疗方法联合应用，从而快速缓解患者的症状。
2.2 胰岛素和葡萄糖
如图1所示，胰岛素通过结合胰岛素受体，激活细胞膜上的Na+-K+泵，细胞外的K+被转运入细胞内，血清K+浓度下降[6]。同时，胰岛素可通过葡萄糖转运蛋白（glucose transporters 4,GLUT4），将葡萄糖转运至细胞内，从而降低血糖[7]。胰岛素适用于各种类型的高钾血症，尤其是晚期肾病患者。为避免胰岛素用后血糖过低，应同时给予葡萄糖。
2.3 碳酸氢钠
碳酸氢钠可升高机体的pH值，纠正患者的酸中毒，使细胞内的氢离子（H+）转移到细胞外，通过H+-K+交换体将细胞外的K+转移至细胞内，从而降低血钾浓度。临床上一般用于合并有代谢性酸中毒的患者。
2.4 β2受体激动剂
β2受体激动剂主要通过结合β2肾上腺素受体而激活腺苷酸环化酶，催化生成环磷腺苷，介导激活蛋白激酶A，引发的系列信号转变激活细胞膜上的Na+-K+泵，促进细胞外的K+进入细胞内，从而降低血钾浓度。此外，β2受体激动剂还可以促进胰岛素释放，增强对高钾血症的疗效[8]。β2受体激动剂的潜在不良反应包括轻度心动过速以及可能在易感人群中诱发心绞痛。因此，这类药物应尽量避免用于冠状动脉疾病活动期的患者。
2.5 利尿药
如图2所示，袢利尿药能选择性阻断髓袢升支粗段上的Na+-K+-2Cl－共转运子，从而抑制氯化钠及K+的重吸收；而输送到远曲小管和集合管的Na+增加，又促使Na+、K+交换增加，从而使K+的排泄进一步增加。临床上适用于肾功能正常或肾功能轻度损害的患者。
2.6 血液透析
血液透析是治疗急性高钾血症最快、最有效的方法。透析通过其生物物理机制，完成对溶质及水的清除和转运，其基本原理是通过弥散、对流及吸附，清除血液中各种内源性和外源性“毒素”。通过超滤和渗透清除体内潴留的水分，同时纠正电解质和酸碱失衡，使机体内环境接近正常从而达到治疗的目的[9]。在透析时清除K+主要通过弥散完成，即依靠浓度梯度使K+通过半透膜从高浓度侧（血液）向低浓度侧（透析液）转运。因此透析液中K+浓度较低，一般设定在2.0～2.5 mmol/L，使血液与透析液在透析中形成K+弥散梯度，从而降低血钾浓度。由于细胞内液的补充作用在透析结束后仍然存在，故透析后可能出现血钾浓度反弹的情况[10]。当其他措施疗效不佳时，方予使用。
2.7 钠离子交换树脂
口服Na+交换树脂后，在胃部酸性环境中，Na+被H+取代成为氢型树脂。氢型树脂与肠道中的K+、铵离子（NH4+）等进行交换，体内过多的K+被除去，并随大便排出体外[11]。临床上主要将其用于创伤相关和简陋条件下的急性治疗，以及对于透析依赖患者无法及时得到透析治疗时的预防措施。近期一些临床案例显示，服用降钾树脂可致结肠坏死等严重的并发症，其安全性还需进行广泛的验证[12]。
3 高钾血症治疗的最新进展
3.1 Patiromer
美国食品和药物管理局（FDA）于2015年10月21日批准了veltassa（patiromer口服混悬剂）可用于治疗高钾血症。patiromer是一种不可吸收的人工合成聚合物。不同于降钾树脂，patiromer接触水时不会膨胀，也不需要服用导泻药便可到达远端结肠。其活性成分主要是α-氟羧酸钙，在经过胃肠道时，部分钙离子（Ca2+）被H+替代；而到达结肠的碱性环境时，酸根解离，余下部分与游离的K+结合，从而使过多的K+随大便排出。除了与K+结合，patiromer还可结合NH4+及镁离子（Mg2+），从而产生轻度低镁血症[13]。
临床试验显示，对于接受肾素-血管紧张素-醛固酮抑制剂治疗的伴高钾血症的慢性肾病患者，patiromer不仅能降低其血钾浓度，还能够降低其高钾血症的复发率。相比于因具有严重不良反应而不适合长期使用的降钾药物如利尿药和降钾树脂，patiromer不仅能有效降低慢性肾病患者的血钾浓度，还能安全且长效地维持患者的血钾浓度[14-16]。
以上几项研究均证实patiromer的安全性及有效性，但因其通过Ca2+- K+交换的原理降低血清K+浓度，长期服用可能导致患者体内Ca2+紊乱或异位钙化，这一并发症有待进一步的研究来验证。另外值得注意的是，patiromer主要在消化道发生作用，这可能会增加其与其他口服药物的相互作用，从而降低这些药物的药效。覆盖了28种口服药物的多项体外药物相互作用研究显示，patiromer使其中14种药物（包括缬沙坦和罗格列酮）的生物药效率降低超过30%[17]。为了避免药物之间的影响，FDA建议将初始剂量控制在8.4 g/d（限单次服用），并与其他口服药物间隔6 h使用。
ZS-9是一种对于K+和NH4+具有高选择性的微孔硅酸锆无机化合物，能够选择性地移除体内过多的K+。锆元素来源于自然界，因其具有生物相容性和极低的毒性，40年来广泛用于口腔及其他医疗领域。起初，硅酸锆被发现可以从阳离子混合物中提取NH4+。K+与NH4+有着相似的直径，这启发了科研人员探寻其结合K+的能力。最终，一种具有合适的孔径和反离子比例的微孔硅酸锆化合物被筛选出来并被命名为ZS-9，如图3所示。与非特异性的有机高分子树脂（如降钾树脂）不同，ZS-9交换K+的能力不受Ca2+或Mg2+的影响，且其对于K+的选择性大于Ca2+或Mg2+的25倍，其作用机制与体内的K+通道非常相似，且整个过程中不涉及酸根的解离。因此，ZS-9与K+结合的作用贯穿整个胃肠道，从而能够快速且有效地治疗急性高钾血症[18]。
囊括了1 011例高钾血症患者的2项Ⅲ期多中心随机双盲安慰剂对照实验指出，ZS-9能够有效地降低大部分高钾血症患者的血钾浓度。其中一项为面向258例合并有慢性肾病、心力衰竭、糖尿病和（或）肾素-血管紧张素-醛固酮抑制剂药物相关的高钾血症患者的研究，对患者进行ZS-9非盲治疗（10 g，每日3次），将血清K+浓度恢复正常的237例患者随机分为4组，并分别给予每日剂量为5、10、15 g的ZS-9或安慰剂治疗至第28日。结果显示3种剂量的ZS-9均可降低高钾血症28日内的复发率，而其不良反应的发生率与安慰剂治疗方案相当，其中最常见的不良反应为轻度水肿[19]。另一项研究将753例高钾血症患者随机分为5组，在最初的48 h分别给予剂量为1.25、2.50、5.00、10.00 g的ZS-9或安慰剂（每日3次）。随后对血清K+浓度恢复正常的患者随机给予每日1次的ZS-9或安慰剂治疗至第14日。结果显示，相比于服用安慰剂的患者，在48 h内服用不同剂量ZS-9的患者，其血清K+浓度均显著降低，且在随后12 d治疗中，血清K+浓度一直维持在正常范围内，腹泻则为各组中最常出现的不良反应[20]。两项研究均证实了ZS-9不仅能够降低患者的血钾浓度，同时能安全、有效地维持患者的血钾浓度于正常范围内，预防高钾血症的复发。
从1 011例患者中筛选出初始血钾浓度＞6.0 mmol/L的45例，分析其在接受第1个10 g剂量的治疗后4 h内的血钾浓度，可发现早在用药后的1 h，血钾浓度即显著降低。这提示了ZS-9有可能成为紧急治疗严重高钾血症的治疗药物[21]。在目前的几项短期临床实验中，尚未出现ZS-9导致的严重不良反应，但其安全性仍需要长期的临床试验的验证。
由于透析患者多被排除在实验对象外，这两种新药对于降低透析率的临床试验较少，故其效果还有待进一步的研究考证。考虑到这两种新药可有效地纠正血钾浓度，早期使用理论上可使患者避免不必要的透析[17]。至今，patiromer还未进入中国市场，依据其每日最低剂量（8.4 g）每月治疗费用约为1 050美元（折合人民币约7 000元），稍高于透析的费用（按照3次/周，400元/次估计）；而ZS-9的新药申请因其制药单位的生产问题遭到了FDA的拒绝，使其至今仍未投入市场。尽管这两种新药还不能替代传统的治疗方案，但对于慢性肾功能不全或药物导致的难治性高钾血症患者，使用这两种药物可能获得更稳定的疗效。
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