引用本文：李沈, 薛侃, 戴红梅, 等. 腹腔镜热灌注化疗联合腹腔及系统化疗模式治疗胃癌腹膜转移的疗效[J]. 中华胃肠外科杂志, 2023, 26(5): 442-447. DOI: 10.3760/cma.j.cn441530-20230302-00062.
作者：李沈 薛侃 戴红梅 王胤奎 陕飞 李子禹 季加孚
作者单位：北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所胃肠肿瘤中心一病区 恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室
摘要
目的 探讨腹腔镜腹腔热灌注化疗（HIPEC）联合腹腔及系统化疗（HIPEC-IP-IV）模式治疗胃癌腹膜转移的疗效。
方法 采用描述性病例系列研究方法。HIPEC-IP-IV治疗方案的适应证为：（1）术前病理活检证实为胃或食管胃结合部腺癌；（2）年龄20~85岁；（3）通过CT、腹腔镜探查、腹水或腹腔灌洗液细胞学证实为腹膜转移为单一Ⅳ期因素［仅纳入腹膜有转移（P1），若合并腹腔脱落细胞学检查阳性（CY1）或卵巢转移视为单一Ⅳ期因素］；（4）美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分为0~1分。禁忌证为：（1）血常规、肝肾功能、心电图显示有化疗禁忌证；（2）伴有严重心肺功能障碍；（3）存在肠梗阻、腹膜粘连等情况。根据上述标准，排除既往接受抗肿瘤药物或手术治疗的患者。回顾性分析2015年6月至2021年3月期间北京大学肿瘤医院收治并接受HIPEC-IP-IV治疗的69例初治胃癌腹膜转移患者的临床资料。HIPEC-IP-IV模式治疗是在腹腔镜探查及腹腔热灌注化疗后2周行腹腔及系统化疗，每2~4周期进行疗效评估，对疗效达到完全缓解、部分缓解和疾病稳定，且腹腔游离细胞学转阴者，可考虑进行转化手术。主要观察指标为手术转化率、R0手术切除率和总体生存情况。
结果 本组69例患者中男性43例，女性26例；中位年龄59（24~83）岁；腹膜癌指数评分中位数为10（1~39）分。经HIPEC-IP-IV模式治疗后，共有13例患者（18.8%）接受了手术治疗，其R0手术切除率为13.0%（9/69）。全组中位总体生存期为16.1个月，中、大量腹水患者的中位总体生存期低于无或仅少量腹水患者（6.6个月比17.9个月，P<0.001）。R0手术、非R0手术和未手术患者的中位总体生存期分别为32.8个月、8.0个月和14.9个月，差异有统计学意义（P=0.007）。
结论 HIPEC-IP-IV治疗模式可行，中量、大量腹水患者预后差。转化手术需在严格筛选的前提下进行，不推荐进行非R0手术。
胃癌是全球常见的恶性肿瘤之一，发病率和病死率排名分别为第5位和第3位[1]。复发和转移是影响胃癌患者预后的主要因素，腹膜是最常见的转移部位[2]。一旦发生腹膜转移，可能导致腹水、肠梗阻和恶病质等，是引起患者死亡的主要原因[3]。针对胃癌腹膜转移，各临床指南所推荐的治疗方式均为系统治疗[4-5]。但其疗效并不理想，中位生存时间往往不超过1年，血-腹膜屏障的存在使药物难以充分到达腹膜转移灶是可能的原因之一[6-7]。基于此，外科医生在临床实践中逐渐尝试腹腔给药的模式，主要包括腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal perfusion chemotherapy，HIPEC）和腹腔化疗两大类方式。HIPEC是通过热与化疗药物产生的协同作用提高抗肿瘤疗效，在胃癌腹膜转移的治疗取得了良好的治疗效果[8-9]。而腹腔化疗的优势是药物可以直接作用于病灶，加之紫杉类药物的大分子特性，可使药物和病灶充分作用[10-11]。HIPEC联合腹腔及系统化疗（HIPEC-IP-IV）模式的联合使用曾在个案及短期疗效中初见成效，但远期预后尚未被充分评估[12-13]。因此，本研究首次探索了HIPEC-IP-IV治疗模式的远期预后，现报道如下。
一、研究对象
本研究采用描述性病例系列研究方法。
HIPEC-IP-IV治疗方案的适应证为：（1）术前活检病理证实为胃或胃食管结合部腺癌；（2）年龄20~85岁；（3）通过CT、腹腔镜探查、腹水或腹腔灌洗液细胞学证实为腹膜转移为单一Ⅳ期因素［仅纳入腹膜有转移（P1），若合并腹膜细胞脱落学检查阳性（CY1）或卵巢转移视为单一Ⅳ期因素］；（4）美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）评分为0~1分。禁忌证为：（1）血常规、肝肾功能、心电图显示有化疗禁忌证；（2）伴有严重心肺功能障碍；（3）存在肠梗阻或腹膜粘连等情况。
回顾性分析2015年6月至2021年3月北京大学肿瘤医院收治并接受HIPEC-IP-IV治疗的114例胃癌腹膜转移患者的临床资料，排除既往接受过抗肿瘤药物治疗或手术治疗45例。最终本研究共纳入69例患者，其中男43例，女26例，中位年龄59（24~83）岁。全组患者临床病理特征见表1。本研究经过北京肿瘤医院医学伦理委员会审批（审批号：2018KT09）。
二、腹膜转移的评估
全组患者均通过腹腔镜探查明确诊断为胃癌腹膜转移，并进行腹膜癌指数（peritoneal cancer index，PCI）评分。PCI评分根据Harmon和Sugarbaker提出的PCI评分方法[14-15]。本组患者PCI中位数为10（1~39）分，见表1。
三、治疗方案
所有患者均进行腹腔镜探查，留置腹腔化疗港[16]。在腹腔镜引导下置入管路并给予HIPEC，方案为多西他赛（DTX）100 mg/m2或紫杉醇（PTX）40 mg/m2溶于生理盐水中进行灌注，温度设定为43℃，时间30 min，流速600 ml/min。在HIPEC术后2周进行腹腔化疗联合系统化疗，采用方案包括TS+T［紫杉醇（PTX）+替吉奥］和SOX+T［PTX+奥沙利铂（OXA）+替吉奥］方案。
1.TS+T方案：第1和第8天PTX 20 mg/m2腹腔灌注，第1和第8天PTX 50 mg/m2静脉输注，替吉奥口服第1~14天；每3周重复。
2.SOX+T方案：第1和第8天给予PTX 40 mg/m2腹腔灌注，第1天OXA 100 mg/m2静脉输注，替吉奥口服第1~14天；每3周重复。
本组初始治疗使用TS+T方案43例（62.3%），分别有40例（58.0%）及29例（42.0%）采用DTX及PTX进行HIPEC。使用SOX+T方案25例（36.2%）。使用其他方案1例。
四、疗效评估及手术情况
每2~4个治疗周期行腹盆腔增强CT及经腹腔化疗港的细胞学检测。手术指征：经多学科团队讨论评估，若疗效达到完全缓解、部分缓解和疾病稳定，且腹腔游离细胞学转阴，可经过医患共同决策，再次行腹腔镜探查术并视术中情况评估转化手术可行性。手术力求R0切除，淋巴结清扫以D2为标准范围；无法获得R0切除者根据术中情况，行单纯原发灶或原发灶联合部分转移灶的切除，原则上在手术完成后立即再次行HIPEC。术后按照原方案继续治疗。
五、观察指标
主要观察指标为：总体生存情况；其他观察指标包括肿瘤退缩分级（tumor regression grade，TRG）、手术转化率、R0手术切除率和病理TNM分期[17]等。
六、随访方法
随访方式包括电话、短信和门诊复诊等，随访内容包括生存情况、内镜检查、腹部增强CT、肿瘤标志物及常规化验检查等。每例患者均为3个月随访1次，直至其死亡。随访时间截至2021年12月。
七、统计学方法
采用SPSS 21.0统计软件进行分析，计数资料用例（%）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法，采用Kaplan-Meier方法绘制生存曲线，两组间生存率的比较采用Log-rank检验，P<0.05表示差异具有统计学意义。
一、转化手术情况
经HIPEC-IP-IV模式治疗后，共有13例患者（18.8%）接受了手术治疗，其中9例获得R0切除，R0手术率为13.0%。在4例接受非R0手术的患者中，1例转移病灶无法完整切除，3例因梗阻、出血等原因在未进行充分药物治疗的情况下行手术。13例患者中术后pN0者为4例，pN+者为9例；TRG 1级2例，TRG 2级6例，TRG 3级5例，其中4例非R0手术患者的TRG分级均为3级。
二、生存分析
本组患者中位随访时间15（21~74）个月，随访率为100%。全组患者的中位生存时间为16.1个月。本组患者中，无、少量腹水组的中位生存时间短于中、大量腹水组，非R0手术组的生存时间短于未进行手术组及R0手术组，差异均有统计学意义（均P<0.05）。见表1和图1。
胃癌腹膜转移预后差，是晚期胃癌患者死亡的主要原因，而全身化疗是此类患者的主要治疗选择[18]。一项Meta分析显示，胃癌腹膜转移患者进行腹腔内化疗可带来生存获益，且越来越多的报道发现，HIPEC联合系统化疗具有控制胃癌腹膜转移的潜力[19-22]。本研究首次探索了HIPEC-IP-IV治疗模式的远期疗效，69例患者的中位生存时间为16.1个月，介于PHOENIX-GC研究试验组与对照组之间。但考虑到本研究纳入了部分大量腹水患者，且平均PCI分数较高，故认为该模式值得进一步探索。
在患者筛选方面，具有一定的转化潜能应是外科医生所关注的[23]。我们纳入了腹膜转移作为单一Ⅳ期因素的患者，但并未对腹水量进行限制。Maeda等[24]证实，恶性腹水是影响晚期患者生存的独立影响因素，这类患者难以接受标准治疗，预后较差；Yarema等[25]尝试在未实行减瘤术的情况下，对剖腹探查后发现腹膜广泛播散的胃癌腹膜转移合并腹水患者放出部分腹水后实施了HIPEC，发现尽管HIPEC可有效控制腹水的复发，但未能改善患者生存（中位生存期：3.5个月比2.4个月）。本研究中，无腹水或少量腹水患者55例（79.7%），中、大量腹水患者14例（20.3%），两组的中位生存时间分别是17.9个月和6.6个月，差异具有统计学意义（P<0.001）。虽然作为一项描述性病例系列研究，我们无法从本研究结果得出中量和大量腹水患者不能从该治疗模式中获益的结论，但6.6个月的生存时间并不理想，提示外科医生在选择此类患者进行治疗时应慎重考虑。
此外，在既往研究中不同PCI的分数预后存在显著差异，而本研究中并没有得到相似的结果，原因可能是PCI评分对于手术能否达到充分减瘤产生较大影响[22,26-27]。而本研究中，手术指征掌握严格，接受手术者绝大多数为转化较为充分的患者，PCI评分影响相对较小；在转化治疗模式中，腹水可能是比PCI更容易反映肿瘤负荷、治疗难度及预后的指标。
在手术指征方面，本研究充分参考了Yoshida等[28]所提出的晚期胃癌分型中，疗效达到完全缓解、部分缓解和疾病稳定，且腹腔游离细胞学转阴。本研究转化手术率仅为18.8%，低于同类研究[29]。一方面原因是手术指征相对严格，另一方面原因是所纳入患者病期偏晚、肿瘤负荷较大（未纳入单纯CY1者，纳入了大量腹水者）。严格的手术指征也带来了较为可观的生存时间，所有进行R0手术的患者中位生存期达到了32.8个月，这与晚期胃癌R0手术预后更好的一些研究结论相吻合[30]。值得注意的是，本研究中非R0手术组由于梗阻、出血等原因，在未获得充分的药物治疗情况下接受手术，其中位生存期仅为8.0个月，甚至低于未行手术组的14.9个月，提示HIPEC-IP-IV治疗模式对潜在转化手术患者有着较好的筛选作用，同时也告诉我们，对于腹膜转移患者，应当严格把握手术指征。
本研究首次探讨了HIPEC-IP-IV治疗模式在胃癌腹膜转移中的远期预后，初步显示该治疗模式的疗效，同时也在腹膜转移转化治疗的人群筛选、手术指征方面提供了有价值的参考，但该研究仍存在诸多局限。第一，研究病例较少，且肿瘤负荷的差异较大，对结果有一定影响；第二，研究在药物治疗的准确开始时间及不良反应的记录方面不够充分；第三，为回顾性研究，证据级别较低。国内梁寒教授牵头的HIPEC-02研究（NCT05228743）前瞻性对比了HIPEC-IP-IV与腹腔-系统化疗两种治疗模式的R0手术率及远期预后，目前该研究正在进行，有望进一步验证HIPEC-IP-IV治疗模式的作用。
综上，HIPEC-IP-IV治疗模式对于胃癌腹膜转移患者是可行的，中、大量腹水患者预后差，选择该模式治疗需谨慎。对于治疗有效、细胞学转阴的患者，可在多学科团队讨论及医患共同决策下考虑转化手术，能够获得R0切除者预后较好，不推荐进行非R0手术。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
作者贡献声明
李沈负责实施研究、采集数据、分析及解释数据、起草文章和统计分析；薛侃负责采集数据、分析及解释数据、对文章的知识性内容作批评性审阅和获取研究经费；戴红梅负责采集数据和对文章的知识性内容作批评性审阅；王胤奎负责对文章的知识性内容作批评性审阅和获取研究经费；陕飞负责对文章的知识性内容作批评性审阅；李子禹负责酝酿和设计实验、对文章的知识性内容作批评性审阅和获取研究经费；季加孚负责酝酿和设计实验
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