本文解读：朱金祥教授 陕西省肿瘤医院普外科
导言
对于中低位局部进展期直肠癌，cT3-4、N+患者，NCCN指南一直推荐的是同步放化疗后的直肠癌TME手术，术前放疗的介入、TME手术的开展使局部进展期直肠癌的局部复发率由30%以上降低到不足10%。但是这种治疗模式最近愈发引起大家的思考和反思，首先局部放疗只是降低局部复发率，并不能提高远期生存率，对于T3的患者高质量的TME手术是不是可以替代放疗呢？其次，既然不能提高远期生存率，能不能给予更强烈的全身治疗呢，于是我们看到了新的TNT的模式，包括诱导化疗+同步放化疗+手术、同步放化疗+巩固化疗（两药甚至三药）+手术、同步放化疗+巩固免疫联合化疗+手术，都不同程度改善了局部进展期直肠癌的远期预后。
新英格兰医学杂志发表的PROSPECT研究，再次进行了去放疗的尝试，对于cT2N+，或者cT3N0、cT3N+的可以保留肛门括约肌的患者，术前新辅助mfolfox6方案化疗能否达到有效的缩瘤效果，从而避免新辅助放疗呢？远期的效果又是怎么样的呢？
摘要速览
背景：
在北美地区，盆腔放疗联合氟尿嘧啶类药物的增敏化疗（同步放化疗）是局部晚期直肠癌的标准治疗方法。氟尿嘧啶、亚叶酸钙和奥沙利铂（folfox）的新辅助化疗是否可以替代同步放化疗尚不确定。
方法：
作者进行了一项多中心、非盲、非劣效性、随机试验来对比术前新辅助mfolfox6化疗和术前同步放化疗，当肿瘤退缩不足20%或者folfox化疗因副作用无法继续进行的时候，才进行同步放化疗治疗。成年人临床分期在cT2N+、cT3N0、cT3N+，同时手术能够保留肛门括约肌，才能入组。主要终点是DFS。双侧90.2%置信区间内，疾病复发或死亡危险比的上限不超过1.29，就认为非劣效性达到。次要终点包括总生存率、局部复发（在事件时间分析中）、完全病理切除（R0切除）、病理完全缓解和毒副效应。
结果：
从2012年6月至2018年12月，共有1194例患者接受了随机分组，1128例患者开始治疗；在开始治疗的患者中，folfox组585例，同步放化疗组543例。中位随访58个月，folfox组在无病生存期方面并不低于同步放化疗组（疾病复发或死亡的危险比，0.92；90.2%置信区间[CI]，0.74至1.14；非劣效性P值为0.005）。FOLFOX组的5年无病生存率为80.8%（95%CI，77.9-83.7），同步放化疗组的5年无病生存率为78.6%（95%CI，75.4-81.8）。两组的总生存率（死亡危险比1.04；95%CI 0.74-1.44）和局部复发率（危险比1.18；95%CI0.44-3.416）相似。在folfox组中，53例（9.1%）患者接受了术前同步放化疗，8例（1.4%）患者行术后同步放化疗。
结论：
在符合保留括约肌手术条件的局部晚期直肠癌患者中（cT2N+、cT3N0、cT3N+），术前FOLFOX新辅助化疗在无病生存期方面并不低于术前同步放化疗。
背景
局部晚期直肠癌的同步放化疗将肿瘤局部复发的风险降低到10%以下，自1990年以来一直是北美的标准治疗。然而，这种治疗模式还是带来了长期和短期的一些毒副作用，从而影响患者的生活质量和身体功能。2004年，一项随机试验确定了术前与术后使用氟尿嘧啶增敏的盆腔放化疗的优势。同样在2004年，在III期结肠癌患者的术后辅助化疗中发现folfox方案对比氟尿嘧啶单药，可延长无病生存期。在同步放化疗前给予folfox治疗也被证明可以带来更高的反应率。这些发现促使我们研究folfox的新辅助治疗是否可以在不增加复发风险的前提下替代术前同步放化疗。在一项单中心试点试验中，先进行folfox方案的新辅助治疗，对新辅助化疗无反应的患者才进行同步放化疗治疗，我们发现了良好的结果，很少有患者继续接受放疗，也没有局部疾病复发。基于这些结果，作者设计了Prospect 临床试验（局部进展期直肠癌患者先行新辅助化疗或者同步放化疗然后手术），就是为了验证对于可以接受保留肛门括约肌手术的局部晚期直肠癌患者folfox方案新辅助化疗（对于化疗反应不佳或者副作用无法耐受后续行同步放化疗）非劣效于同步放化疗。
研究设计
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试验设计和患者
作者进行了一项多中心、非盲、随机、非劣效性试验，采用无缝的2-3期设计；该试验是由肿瘤学临床试验联盟赞助（联盟，一个由美国国家癌症研究所资助的合作研究网络），在加拿大、瑞士和美国的264个学术和社区机构中进行了研究（见协议，全文可在NEJM.org上获得）。招募患者包括18岁以上，之前未经治疗，病理证实，局部晚期直肠癌临床分期T2N+，T3N-，或T3N+（分期基于AJCC第7版）。对于符合条件的患者，初次接诊的医生考虑先进行盆腔同步新辅助放化疗然后进行保留肛门括约肌的根治手术。参加者的ECOG评分必须在0-2。T4，4枚或者4枚以上短轴在10mm以上的淋巴结，或者基线盆腔影像显示放射边缘3 mm内可见肿瘤的患者，都是不符合入组条件的。其他排除标准包括既往盆腔放疗、前5年内的化疗史或实验室检查结果异常。
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试验监督
该试验是根据赫尔辛基宣言的原则和国际协调良好临床规范理事会指南的原则进行的。该方案得到了每个参与机构的机构审查委员会或美国国家癌症研究所（NCI）中央机构审查委员会的批准。所有患者在入组前均提供了书面的知情同意书。该试验由联盟数据和安全监测委员会每年进行两次监测。2016年4月，数据和安全监测委员会确定，第二阶段的数据符合无缝进入第三阶段试验的标准。由于复发和死亡的患者数比预期的要少，疾病生存率和局部复发率的主要终点（在时间-事件分析中）被修改为单独的无病生存率。统计重新设计是由一名独立的统计学家领导的，他不知道与NCI癌症治疗评估计划合作的试验数据，并于2021年5月获得了数据和安全监测委员会的批准。修订和统计协议提供了方案分析计划。前两位作者开发了试验设计，第二作者在发布后获得原始数据并分析数据。作者保证了数据的准确性和完整性，以及试验的真实性。NCI资助了该试验并批准了该设计，但没有参与解释数据。
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随机化及处理
基线评估使用盆腔磁共振成像（MRI），但胸部、腹部和盆腔增强CT加上直肠内超声检查是一个可替代的选择。确认合格后，患者根据ECOG评分，以1：1的比例进行随机动态分层。Folfox组患者接受6个周期mFOLFOX6方案化疗，每2周一次，然后用盆腔MR和直肠内窥镜检查重新评估分期。不能完成至少5个周期的FOLFOX的患者接受放化疗（使用放化疗组所使用的程序；见下文）。由外科医生根据盆腔MR、直肠镜检查和体格检查确定的原发肿瘤体积缩小至少20%的患者继续进行手术治疗，原发肿瘤缩小不到20%的患者继续行术前同步放化疗治疗。Folfox组中没有达到R0切除的患者推荐术后同步放化疗。推荐术后继续6个周期的mfolfox6方案化疗，但是不强制。
同步放化疗组患者接受盆腔放疗，共50.4Gy，28次，同步应用氟尿嘧啶类药物进行化疗增敏，可以是氟尿嘧啶注射液（225mg/㎡，qd，ivggt），也可以是卡培他滨（825mg/㎡，bid，po），每周5天与化疗同步，由患者和肿瘤内科自行选择。建议术后进行8个周期mfolfox的化疗，但是不强制。在两个治疗组中，三维适形放疗和调强放疗是由放疗科医生自行决定的。具体手术方式（开放切除vs.腹腔镜手术或机器人辅助）由外科医生自行决定。
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结局
研究主要目的是明确新辅助folfox方案化疗联合必要时的同步放化疗在无病生存期方面是不低于标准的新辅助同步放化疗的，DFS指的是无疾病复发或者因任何原因死亡生存期。在最后一次疾病评估时，对未死亡或有疾病复发的患者的数据进行了审查。次要终点包括总生存率、局部复发率（在事件-事件分析中）、R0切除率、病理完全缓解率和毒副反应。总生存率通过事件时间分析的方式进行评估，即无任何原因死亡的生存率。在局部复发的时间-事件分析中，孤立的局部复发是根据在骨盆中的位置来确定的，无论哪种检查方法或是否可以手术切除。R0切除是根据病理报告显示，在手术标本任何切缘1 mm范围内没有肿瘤细胞，包括近端、远端或环周切缘。如果手术病理报告未显示有肿瘤残留的证据，则证实病理完全缓解。
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统计分析
主要终点的非劣效性要求疾病复发或死亡的风险比小于1.29，相当于FOLFOX组的5年无病生存率较放化疗组低5个百分点。在最初设计中，预先规定的3年无病生存期可接受的最大绝对差异为5%。
研究结果
1
患者资料
从2012年6月到2018年12月，共有1194例病理确诊的直肠癌患者，临床分期为T2N+、T3N-或T3N+，随机分配到了FOLFOX组（597例）或同步放化疗组（597例）在263家参与机构中。随机分组后66例患者（12例folfox组、54例同步放化疗组）没有进行任何后续治疗。共有1128例患者（folfox组585例，放化疗组543例）开始治疗，并被纳入初步的分析中（图1）。这些患者的人口统计学和临床特征见表1，中位随访时间为58个月。试验数据库于2022年12月15日被锁定，当时无病生存率分析中的210个目标事件发生了227个。
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生存分析
无病生存期：
选择性使用同步放化疗的folfox组并不劣效于同步放化疗（疾病复发或死亡的风险比为0.92；双侧90.2%置信区间[CI]，0.74-1.14；非劣效性P=为0.005）。对年龄和淋巴结状态进行调整的分析得出了一致的结果（图2a和2B）。FOLFOX组的5年无病生存率为80.8%（95%CI，77.9-83.7），放化疗组的5年无病生存率为78.6%（95%CI，75.4-81.8）。图S3显示了DFS的比较，在预先指定的感兴趣的亚组中。在一项涉及所有1194名接受随机分组的患者的无病生存期的补充分析中，疾病复发或死亡的危险比为0.91 (90.2% CI，0.73至1.13；非劣效性P=为0.004）。
总生存率和局部复发率：
folfox组的5年总生存率为89.5%，放化疗组为90.2%（死亡危险比为1.04；95% CI为0.74-1.44）（图2C）。Folfox组9例发生局部复发，放化疗组7例发生局部复发。5年局部复发发生率分别为1.8%和1.6%（危险比为1.18；95% CI，0.44至3.16）（图2D)。
病理和手术的次要终点：
手术和病理终点见表2，在所有的符合条件的人群中，R0切除率分别是folfox组90.4%和放化疗组91.2%。在每个方案接受手术的患者中，相应的比例分别占到98.9%和97.1%，表2。在接受手术的各方案人群的患者中，folfox组535例患者中有117例（21.9%），放化疗组510例患者中有124例（24.3%）达到病理完全缓解。
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治疗持续时间、依从性、术后治疗
治疗持续时间及依从性：
从随机分组到手术的中位时间分别为19.0周（四分位数范围，17.1-21.1）folfox组和15.6周（四分位数范围，14.6至17.0）（表2）放化疗组。在FOLFOX组中，585例患者中有555例（94.9%）接受了至少5个周期的新辅助治疗（表S3A），585例患者中有53例（9.1%）接受了新辅助放化疗。Folfox组8个患者（1.4%）接受少于6个周期的FOLFOX，38名患者（6.5%）肿瘤缩小不足20%，和7例（1.2%）患者治疗医生或病人因为其他各种原因选择了同步放化疗在随机分组后。在随机分配到folfox组随后接受放化疗的患者中，53例中有52例（98%）接受了50.4 Gy的全剂量放疗治疗。放化疗组中，543例患者中有515例（94.8%）完成了50.4 Gy的全剂量治疗（表S3B）。
手术后治疗：
在folfox组中，585例患者中有438例（74.9%）接受了辅助化疗；这438例患者中有348例（79.5%）接受了中位数为6个周期的辅助folfox治疗。在放化疗组中，543例患者中有423例（77.9%）接受辅助化疗；423例患者中有281例（66.4%）接受中位8个周期的folfox治疗，另外60例（14.2%）术后接受了卡培他滨和奥沙利铂（Capox）联合化疗。最终，FOLFOX组585例患者中有61例（10.4%）接受了放化疗；53例（9.1%）患者术前接受治疗，8例（1.4%）患者术后接受治疗。中位总治疗时间（从随机分组到术后最后一次治疗日期）为35.6周（四分位数范围从32.9至39.3）在folfox组，放化疗组的治疗时间为37.0周（四分位数范围，34.0至40.4）（表S4)。在接受手术切除术的患者中，folfox组535例患者中有438例（81.9%），放化疗组510例患者中有423例（82.9%）接受了各种形式的术后治疗。
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安全性
临床报告的新辅助治疗期间毒性作用的详细信息（表S2A）显示，folfox组严重（≥3级）不良事件的发生率高于放化疗组（41.0% vs. 22.8%）。然而，folfox组的治疗时间是放化疗组的两倍（至少为12周，而放化疗组为5.5周）。Folfox组的神经毒性比放化疗组更频繁和更严重，同时放化疗组的腹泻比folfox组更频繁、更严重。在folfox组中，新辅助治疗最常见的3级或更高的毒副反应是中性粒细胞减少、疼痛和高血压，临床医生报告的发生率分别为20.3%、3.1%和2.9%。在放化疗组中，临床医生报告的最常见的3级或更高的毒副反应是淋巴细胞减少，腹泻和高血压，分别为为8.3%、6.4%和1.7%。
在接受任何辅助治疗的患者中（表S2B），folfox组患者发生严重（≥3级）术后不良事件的比例低于放化疗组（25.6% vs. 32.6%）。最常见的术后3级或更高的毒副反应在folfox组是中性粒细胞减少（3.9%）、腹泻（2.7%）、低钠血症(2.3%），放化疗组是腹泻（5.2%）、脱水（4.3%）和淋巴细胞减少(4.3%）。FOLFOX或放化疗均未观察到非预期的毒副反应。
讨论
在临床分期为T2N+，T3N-，或T3N+的可行保留括约肌根治手术的直肠癌患者中，新辅助folfox化疗联合选择性使用盆腔放化疗在DFS方面不低于当前北美标准的新辅助同步放化疗。在被分配接受新辅助folfox化疗的患者中，89.6%最终能够避免接受同步放化疗治疗。两种治疗策略的总生存率也很相似。两组患者无局部复发的百分比也相似，在5年时均超过98%。在以前的临床试验中已经显示，盆腔放射治疗的主要好处是降低局部盆腔复发风险。在这项临床试验中，folfox组相当低的局部复发发生率支持了试验的前提：现阶段治疗，包括MRI分期，奥沙利铂和氟嘧啶化疗，全直肠系膜切除，避免了普遍应用盆腔放疗的需要。局部复发的发生率甚至低于以前的试验报道，最有可能的原因是以前的试验，包括新辅助folfox化疗加或不加放疗在直肠癌中（FOWARC试验），入组了包括不能接受保留括约肌手术或有其他高危特征的患者。在该新辅助治疗试验中，165例患者被随机分配接受folfox治疗，165例患者接受放化疗，3年无病生存率分别为72.9%和73.5%。
大多数试验参与者（61.8%）有临床证据表明可能存在淋巴结转移，大多数肿瘤位于直肠中部，平均距离肛门边缘8厘米。当该试验在2011年设计时，人们考虑到使用新辅助盆腔放疗后可能出现的低局部复发率，因此，作者排除了那些被认为存在不完全切除高风险的患者，如T4期疾病或低位直肠肿瘤的患者。4个或4个以上盆腔淋巴结短轴大于10 mm的患者也被排除在外，尽管这类患者可能从新辅助FOLFOX治疗中获得最多的收益。
由于我们的试验于2012年启动，直肠癌的替代治疗方法已经出现。RAPIDO临床试验（直肠癌诱导治疗然后手术）对比了术前短程放疗联合capox方案化疗和术前同步放化疗联合术后capox方案化疗。尽管在这两项试验中，对照组的治疗方法相似，但RAPIDO试验纳入了高危肿瘤患者（如T4），这是被排除在作者的试验之外的，入组的差异可以解释在RAPIDO试验中较高的局部复发率。RAPIDO试验表明术前短程放疗联合Capox方案化疗局部复发率低于术前同步放化疗。这一发现被归因于该试验中术前同步放化疗组的化疗使用率较低。短程放疗的5年局部复发风险较高，这可能解释了北美对这种治疗策略的使用有限的原因。
尽管在本文的试验中使用的入组标准可能会限制其对高危患者的普遍性，但是流行病学分析和最终结果数据分析显示，美国临床分期为T2N+、T3N-或T3N+的直肠癌患者占美国局部晚期直肠癌患者的一半以上。在本文的试验中，病理完全缓解的患者两组相似（FOLFOX组vs同步放化疗组21.9%和24.3%），但需要进一步的研究来确定独特的分子特征如何影响反应率对比化疗和放疗。自2004年德国试验发表以来，新辅助同步放化疗一直在北美地区占主导地位，增加了过度治疗的可能性。在本文试验显示通过前期手术和基于手术病理评估的选择性使用辅助化疗必要时联合盆腔放化疗，似乎可以实现盆腔低复发率。虽然本文的试验表明，对于一些局部晚期直肠癌患者，放弃盆腔放疗是安全的，但用mfolfox6化疗方案替代术前放化疗并没有降低过度治疗的基本风险。
由于两组患者的生存率和复发发生率相似，因此我们纳入试验的患者报告的短期和长期副反应尤为重要。术前用mfolfox6方案治疗12周的毒副反应发生率高于术前6周同步放化疗治疗。然而，在术后期间，这种模式发生了逆转，在术后接受更多周期的folfox辅助化疗的同步放化疗组患者中，毒副反应的发生率更高。因此，毒副反应发生率的差异反映了folfox组给药的时间的不同。纳入本文试验的患者被邀请报告他们的症状和生活质量，这些数据（未在本文中报道）可能使患者和医生能够根据个人的风险概况和偏好量身定制治疗方案。盆腔放射治疗可导致晚期并发症，包括盆腔骨折、继发癌症、和骨髓抑制，这可能会损害患者在复发时接受化疗的能力。需要更长时间的随访，来评估后期影响的程度。
对于局部进展期直肠癌有更多的治疗选择，这也给患者提供了根据肿瘤特异性进行个体化选择的机会。例如，对于肿瘤具有微卫星高度不稳定性的患者，仅通过免疫治疗就可以获得持久的完全应答。这些新的肿瘤治疗选择，包括有可能豁免手术治疗的TNT新辅助治疗，虽然没有经过3期临床试验的验证，但是根据复发风险调整治疗强度可以有效的降低毒副反应和避免过度治疗。本试验通过证实folfox新辅助化疗必要时联合同步放化疗非劣效于同步放化疗，进一步拓展了治疗选择。这项临床试验显示，对于T2N+、T3N-或T3N+的可以保留肛门括约肌手术的直肠癌患者，新辅助治疗folfox方案是一种有效的治疗选择。
校对：周帅 张俊立 杨魁
编辑：杨魁
审核：赵伟
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