针刺镇痛研究新视角：疼痛缓解的奖赏效应和脑奖赏环路

 刘胜

(上海中医药大学针灸推拿学院)

1  慢性痛的缓解作为疼痛的负性强化激活大脑奖赏系统

近年来对疼痛的认识有了新的进展，疼痛是一种负性情绪(不愉快的体验)，这种负性情绪会放大疼痛的体验，从生理上提供了学习信号，使生物体避免有害刺激，并产生免于组织器官进一步受到刺激性伤害的动机/驱动行为。动物模型上，当疼痛与环境线索相关联时，动物的负性情绪表现为条件性位置厌恶(CPA)。相反，慢性痛的缓解或镇痛效应会产生愉悦感，体现为正性情绪状态或为疼痛的负性强化，被认为是一种奖赏，能激活大脑奖赏系统。疼痛缓解的奖赏效应在疾病恢复中能促进缓解疼痛相关的学习记忆，驱动疼痛缓解相关的动机和行为，从而加速疼痛的减轻，动物模型上表现为对疼痛缓解的环境或线索的“偏爱”(CPP)。疼痛相关负性情绪和疼痛缓解的奖赏效应体现了生命进化过程中最主要的生物功能——趋利避害，疼痛相关负性情绪体现了“避害”，疼痛缓解的奖赏效应体现了“趋利”，其中镇痛产生的奖赏效应激活大脑奖赏系统。

2  中脑奖赏环路及功能的新认识

奖赏环路存在于一个并行的复杂网络中，与知觉、强化等过程的协调形成一个总体的功能——靠近行为。研究表明，慢性痛能够改变中脑奖赏系统的神经元活动，疼痛缓解的奖赏效应与激活脑奖赏系统密切相关。传统理论上腹侧被盖区到伏隔核的多巴胺(dopamine，DA)环路构成了基本的中脑奖赏系统。近年来对中枢奖赏系统的多巴胺学说有了新的认识，揭示了一个超越中脑边缘DA系统的复杂奖赏网络(图1)。研究表明不存在单一的奖赏部位，奖赏通路也不是串行的，而是存在于一个并行的由几个皮层和亚皮层区域构成的复杂网络中，中脑边缘多巴胺系统是奖赏环路的中心，主要起源于两个脑区：腹侧被盖区(VTA)和黑质致密部。VTA主要投射到伏隔核、前额叶皮层和基底外侧杏仁核。基底外侧杏仁核的谷氨酸能神经元不能直接投射到VTA，但它可以通过伏隔核实现间接投射。内侧前额叶皮层对VTA和伏隔核都有投射，它们共同构成了基础奖赏环路。除了基本的多巴胺投射系统外，谷氨酸能系统、γ-氨基丁酸系统同样也可以激活脑内奖赏网络。新的奖赏理论认为奖赏网络的功能是通过与其他过程(包括知觉、强化等过程)的协调形成一个总体的功能-靠近行为，即上述的趋利/避害生物功能。

3  针刺镇痛奖赏效应和相关奖赏环路的意义

3.1  针刺镇痛奖赏效应及引发的正性情绪是针刺调神畅志作用的重要体现

慢性痛的缓解或镇痛效应会产生愉悦感，体现为正性情绪状态，是人的精神、意识、思维及情绪活动的重要组成部分，归于中医心神的范畴。当外界的疼痛刺激机体时，首先会为“神”所感知，进而影响机体气血活动。当疼痛刺激过于明显时，会导致神志异常活动，最终可能会导致疼痛进一步加剧。

针刺镇痛的调神作用，主要体现为负性情绪的减少和正性情绪的诱导，表现为疼痛消失后的情志畅达。调神畅志，调节情绪，使心志舒畅，是针刺镇痛取得疗效的关键因素之一。另一方面，中医针灸镇痛治疗中的治神调气和调情畅志包含了针刺疼痛缓解后情绪的轻快和放松，以及痛减或疼痛消失后的愉悦感，可进一步理解为一种情志去纠正相应所胜的另一种情志，以期通过情感的平衡同步调整脏腑内环境的相对平衡，通过正性情绪制衡疼痛引发的负性情绪，从而达到镇痛的目的。

3.2  针刺镇痛的奖赏效应和相关奖赏环路现代研究的重要意义

针刺(包括电针)不仅能显著抑制疼痛感觉，具有即刻镇痛效应，而且对痛诱发的负性情绪(包括疼痛伴随的焦虑和抑郁等精神症状)和认知改变也有改善作用。研究针刺缓解慢性痛的奖赏效应有着重要的意义：(1)临床上已经观察到相当部分慢性痛患者会对针刺减轻疼痛后的愉悦感存在期待，是否是其寻求进一步接受针灸治疗的动机？这是目前针灸基础研究需要回答的重要临床问题；(2)疼痛奖赏特征及其调控机制是生物体面对环境挑战维持稳态的重要体现，通过改变奖赏/动机系统控制慢性痛的思路是非常值得关注的；(3)缓解疼痛的奖赏效应将驱动疼痛缓解相关的动机和行为，从而加速疼痛的减轻，临床上有着重要的意义；(4)已有研究表明疼痛缓解奖赏所涉及的中枢改变与镇痛耐受密切相关。因此，如能从针刺缓解疼痛的奖赏效应(疼痛的负性强化)或脑内奖赏系统对针刺镇痛的调节作用展开研究，将创新针刺镇痛的研究理念，为进一步阐明针刺镇痛的机制提供新思路和新视角。

4  针刺镇痛奖赏效应和相关奖赏环路的若干研究问题

4.1  针刺镇痛奖赏效应的动物实验范式

动物模型上，条件位置范式是以特定的线索或环境信号作为条件刺激，以奖赏或惩罚性刺激作为非条件刺激，二者反复训练配对，从而形成条件性反射，使动物对相同或类似的线索或环境信号产生趋进和逃避行为。近年来，CPA范式已经较多地应用到针刺镇痛研究。研究表明，针刺能有效减轻疼痛诱导的CPA，提示针刺对疼痛的负性情绪有较好的改善作用。另一方面，研究显示由于镇痛药缓解了病理性疼痛产生的负性强化，使动物会趋近与疼痛缓解有关的情境，产生了偏爱，即CPP。与传统采用反射行为测量疼痛的方法相比，CPP范式包括了更复杂的情绪、动机和决策等过程，能更有效地测评镇痛药或疗法的镇痛疗效。同时作为研究相关奖赏的经典模型，能反映疼痛奖赏的特点。目前对针刺缓解疼痛的奖赏效应研究比较少。我们前期工作采用手术切口痛和腓神经切断神经病理痛大鼠CPP范式，结果显示电针提高了模型大鼠的痛阈，并产生了CPP，而假手术大鼠电针不产生CPP，初步证明针刺镇痛能激发实验大鼠的奖赏效应。在灸法的机制研究中，我们采用激光灸照射“足三里”，运用CPP实验范式，同样观察到手术切口痛大鼠产生了CPP。

需要指出的是，目前针刺镇痛的奖赏效应在动物行为学层面上仍然有许多问题待解决。首先，已有研究显示大鼠手术切口痛后24h，痛敏达到高峰，术后96h疼痛依然存在，但痛敏明显降低，在术后切口24h采用利多卡因神经阻断，实验动物产生明显的CPP，但在造模96h后，利多卡因神经阻断不能产生CPP，提示病程对奖赏效应有影响。那针刺镇痛奖赏效应的产生是不是也存在时效特点呢？特别是慢性痛，往往病程长，中枢神经将发生可塑性改变。其次，针刺的治疗频次、针刺手法、穴位的选择和不同的电针频率和电流强度等不同的针刺(电针)治疗方案对于镇痛奖赏效应是否产生不同的影响，有待进一步研究。再次，针刺镇痛奖赏效应的形成本身是一种条件性学习过程，同样涉及学习记忆的编码、巩固、再巩固等环节，我们有必要深入了解这种针刺镇痛奖赏学习过程与普通正性情绪学习过程的异同，这将为临床慢性痛患者针灸治疗提供重要的机制支持。

4.2  针刺镇痛相关奖赏环路的研究思考

有观点认为，针刺的镇痛效应影响人体“自我评价”，并激活脑内奖赏系统，特别是脑内纹状体系统的激活是针刺产生愉悦感的重要机制之一。功能性核磁共振研究表明，针刺通过调制脑边缘叶-旁边缘叶-新皮质网络系统来产生针刺的镇痛效应，即当针刺得气时，针刺能调制脑边缘皮质及皮质下结构的活性，包括前额皮层、前扣带回、杏仁核、海马、下丘脑等，这些区域出现负激活。进一步的研究提示针刺还能激活腹侧纹状体等奖赏脑区。另一项fMRI研究表明，提高患者对针刺的预期可以增强其膝骨关节炎疼痛治疗效果，并且患者的预期评分与其疼痛的减轻和相关脑区(伏隔核、前扣带回、腹侧前额皮层)的激活程度均呈正相关。采用静息态fMRI，通过分析脑功能连接，也发现针刺治疗慢性腰痛同样可激活脑内奖赏系统，特别是增强了VTA/导水管灰质到杏仁核环路的功能连接。采用基于混合效应模型的fMRI研究显示，针刺即刻缓解慢性疼痛和负性情绪与默认网络、基底节区内和边缘系统所在脑区及伏隔核内自发性神经活动发生显著改变有关，特别是针刺与慢性疼痛在岛叶及双侧枕叶的自发性神经活动改变相反。值得注意的是，有研究表明针刺改善重症抑郁患者的抑郁症状也激活脑内奖赏环路。考虑到健康受试者针刺也激活脑内奖赏环路，上述结果提示脑内奖赏环路是针刺调制情绪类疾病的共同机制之一。此外，动物实验也提示了针刺对奖赏系统的调制作用。比如针刺对伏隔核的阿片肽受体、杏仁核的谷氨酸和γ-氨基丁酸、前扣带回的锥体神经元等的调控作用。有研究表明，电针缓解炎性痛动物模型的情绪痛涉及前喙扣带皮层阿片肽系统。有研究采用多通道电生理和免疫组织化学等技术，观察到针刺对腹内侧前额皮层谷氨酸能锥体神经元的影响。最新的一项研究也突出了皮层机制的重要性，结果显示电针对疼痛的缓解效果可能通过大麻素受体1介导的皮层环路调控而实现。上述系列研究提示了针刺对脑内奖赏系统的广泛影响。

值得注意的是，如果说针刺对脑内奖赏系统的广泛影响体现了针刺效应的广谱性，那么针刺镇痛奖赏的特异性核心奖赏环路则尚有待阐明。光遗传技术的出现为精准研究针刺镇痛的脑环路提供了重要的研究工具。通过基因工程方法将光敏感蛋白表达在单一来源的特定细胞群(兴奋或抑制神经元或神经胶质细胞)，因此不表达光敏感蛋白的细胞对光刺激没有反应，利用光对神经元进行非侵入性的、可逆的调控，对于研究奖赏环路中特定细胞群的调控作用具有较高的精准性。特别是新一代光遗传学技术，将自由活动神经元超微钙离子成像系统结合光遗传自由活动神经元超微钙离子成像系统，达到了针刺研究所需要的高时间、空间、细胞类型分辨率，将光刺激和电信号建立相关性，并同行为学数据整合起来，极大丰富了实验内容和结果，使研究成果更加令人信服。