尿酸合成抑制剂--别嘌醇片

zaizaicz 仔仔保 

临床上痛风是一种尿酸盐(MSU)在人体关节处沉积所致的晶体相关性关节病，与嘌呤代谢紊乱及(或)尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关。高尿酸血症是痛风的重要生化基础，是嘌呤代谢紊乱引起的代谢异常综合征。因此，痛风患者开始降尿酸治疗有助于痛风的防治和减少并发症的发生。目前用来降低患者血尿酸的药物主要有两大类药物，现在临床应用上根据其作用原理的不同可分抑制尿酸合成药物：别嘌醇和非布司他与促进尿酸排泄药物：苯溴马隆和丙磺舒。

 

别嘌醇于1956年被英国Wellcome Research 实验室（现在的葛兰素史克）的Roland K.Robins首次发现。所以原研公司为葛兰素史克。1966年首次被美国批准，1967年Burroughs Wellcome（现在的葛兰素史克）以商品名为ZYLOPRIM （Zyloric）商业化销售。

 

中国药典2020版二部

别嘌醇

Biepiaochun

Allopurinol

　

本品为1H-吡唑并［3，4-d］嘧啶-4-醇。按干燥品计算，含C5H4N4O应为97.0%～102.0%。

【性状】本品为白色或类白色结晶性粉末；几乎无臭。

【类别】抗痛风药。

【贮藏】遮光，密封保存。

【制剂】别嘌醇片

 

【作用机制】

人体中20%的尿酸是由饮食摄人，但剩下80%的尿酸来自肝脏合成。别嘌醇是抑制尿酸合成的药物。别嘌醇及其代谢产物氧嘌呤醇均能抑制黄嘌呤氧化酶，阻止次黄嘌呤和黄嘌呤代谢为尿酸，从而减少了尿酸的生成。使人体血和尿中的尿酸含量降低到溶解度以下水平，防止尿酸再次形成结晶沉积在关节及其他组织内，也有助于痛风病人组织内的尿酸结晶重新溶解。别嘌醇亦通过对次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核酸转换酶的作用抑制体内新的嘌呤的合成。

2016年版《中国痛风诊疗指南》中：将血尿酸降低至360μmol/L以下，可控制病情，并促进已有痛风石的溶解，同时可以起到预防肾病的发生的作用。美国风湿病学会（ACR）新版痛风治疗指南中推出42项推荐意见，涉及急性痛风的控制、平时降低尿酸和预防发作、生活方式改善、合并症时用药等多个方面，其中重点关注的是降低尿酸的标准达标治疗（血尿酸＜6 mg/dl，约＜360 µmol/L）。

痛风的常规自然病程可分为四期，即无症状高尿酸血症期、急性期、间歇期、慢性期。痛风急性期治疗的原则是快速控制关节炎的症状和疼痛，最好在发作24小时内开始应用控制急性炎症的药物，包括塞来昔布、依托考昔等非甾体类抗炎药，以及秋水仙碱。

但是痛风急性期使用别嘌醇不仅没有抗炎镇痛作用，反而还会使组织中的尿酸结晶减少，血尿酸下降过快，从而促使关节内痛风石表面溶解，形成不溶解性结晶而加重炎症反应，引起痛风性关节炎急性发作。所以痛风急性期不宜使用。

 

【别嘌醇片说明书】

【药品名称】

通用名称:别嘌醇片

英文名称:Allopurinol Tablets

【成分】

本品主要成份为别嘌醇。

化学名称：1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-醇。

化学结构式:

 

分子式:C5H4N4O

分子量:136.11

【性状】本品为白色片。

【适应症】

用于①原发性和继发性高尿酸血症，尤其是尿酸生成过多而引起的高尿酸血症；②反复发作或慢性痛风者；③痛风石；④尿酸性肾结石和（或）尿酸性肾病；⑤有肾功能不全的高尿酸血症。

【规格】0.1g

【用法用量】

口服成人常用量：初始剂量一次50mg，一日1～2次，每周可递增50～100mg，至一日200～300mg，分2～3次服。每2周测血和尿中尿酸水平，如已达正常水平，则不再增量，如仍高可再递增。但一日最大量不得大于600mg。

儿童治疗继发性高尿酸血症常用量：6岁以内每次50mg，一日1～3次；6～10岁，一次100mg，一日1～3次。剂量可酌情调整。

【不良反应】

（1）皮疹：可呈瘙痒性丘疹或荨麻疹。如皮疹广泛而持久，及经对症处理无效，并有加重趋势时必须停药。

（2）胃肠道反应：包括腹泻、恶心、呕吐和腹痛等。

（3）白细胞减少，或血小板减少，或贫血，或骨髓抑制，均应考虑停药。

（4）其他有脱发、发热、淋巴结肿大、肝毒性、间质性肾炎及过敏性血管炎等。

（5）国外曾报道数例患者在服用本品期间发生原因未明的突然死亡。

【禁忌】对本品过敏、严重肝肾功能不全和明显血细胞低下者禁用。

【注意事项】

（1）本品不能控制痛风性关节炎的急性炎症症状，不能作为抗炎药使用。因为本品促使尿酸结晶重新溶解时可再次诱发并加重关节炎急性期症状。

（2）本品必须在痛风性关节炎的急性炎症症状消失后（一般在发作后两周左右）方开始应用。

（3）服药期间应多饮水，并使尿液呈中性或碱性以利尿酸排泄。

（4）本品用于血尿酸和24小时尿尿酸过多，或有痛风石、或有泌尿系结石及不宜用促尿酸排出药者。

（5）本品必须由小剂量开始，逐渐递增至有效量维持正常血尿酸和尿尿酸水平，以后逐渐减量，用最小有效量维持较长时间。

（6）与排尿酸药合用可加强疗效。

（7）用药前及用药期间要定期检查血尿酸及24小时尿尿酸水平，以此作为调整药物剂量的依据。

（8）有肾、肝功能损害者及老年人应谨慎用药，并应减少一日用量。

（9）用药期间应定期检查血象及肝肾功能。

【孕妇及哺乳期妇女用药】禁用。

【儿童用药】儿童用药剂量应酌情调整。

【老年用药】老年人应谨慎用药，并应减少一日用量。

【药物相互作用】

（1）饮酒、氯噻酮、依他尼酸、呋塞米、美托拉宗、吡嗪酰胺或噻嗪类利尿剂均可增加血清中尿酸含量。控制痛风和高尿酸血症时，应用本品要注意用量的调整。对高血压或肾功能差的患者，本品与噻嗪类利尿剂同用时，有发生肾功能衰竭及出现过敏的报道。

（2）本品与氨苄西林同用时，皮疹的发生率增多，尤其在高尿酸血症患者。

（3）本品与抗凝药如双香豆素、茚满二酮衍生物等同用时，抗凝药的效应可加强，应注意调整剂量。

（4）本品与硫唑嘌呤或巯嘌呤同用时，后者的用量一般要减少1/4～1/3。

（5）本品与环磷酰胺同用时，对骨髓的抑制可更明显。

（6）本品与尿酸化药同用时，可增加肾结石形成的可能。

（7）不宜与铁剂同服。

【药物过量】未进行该项实验且无可靠参考文献。

【药理毒理】

本品是抑制尿酸合成的药物。别嘌醇及其代谢产物氧嘌呤醇均能抑制黄嘌呤氧化酶，阻止次黄嘌呤和黄嘌呤代谢为尿酸，从而减少了尿酸的生成。使血和尿中的尿酸含量降低到溶解度以下水平，防止尿酸形成结晶沉积在关节及其他组织内，也有助于痛风病人组织内的尿酸结晶重新溶解。别嘌醇亦通过对次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核酸转换酶的作用抑制体内新的嘌呤的合成。本品口服后24小时血尿酸浓度就开始下降，而在2～4周时下降最为明显。急性毒性试验结果：大鼠经口LD50为6000mg/kg，腹腔注射LD50为750mg/kg；小鼠经口LD50为700mg/kg，腹腔注射LD50为160mg/kg。

【药代动力学】

本品口服后在胃肠道内吸收完全，2～6小时血药浓度可达峰值，在肝脏脏内代谢为有活性的氧嘌呤醇，两者都不能和血浆蛋白结合。本品的半衰期为14～28小时，与氧嘌呤醇均由肾脏排出。并用促尿酸排泄药可促进氧嘌呤醇的排泄，但肾功能不全时其排出量减少。

【贮藏】遮光，密封保存。

【包装】塑料瓶装，每瓶100片，每小盒1瓶。

【有效期】36个月

【执行标准】《中国药典》2020年版二部

【批准文号】国药准字H44021492

【生产企业】广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂

 

需要特别提醒的是：最需要关注的不良反应为致死性剥脱性皮炎等超敏反应，一旦发生，致死率高达30%。已证实，别嘌醇超敏反应的发生与HLA-B*5801存在明显相关性，且汉族人群携带该基因型的频率为10%~20%，且阳性率为6％～8％，而白人仅为2％。中华内分泌协会在2013年《高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识》中明确建议，使用别嘌呤醇前，应该进行HLA-B*58:01基因检测，阳性患者应禁止使用别嘌呤醇。

 

【用药交待】

1.多喝水  虽然别嘌醇不会增加尿液中尿酸浓度，但会增加尿液中次黄嘌呤和黄嘌呤浓度。为了预防黄嘌呤结石的形成，在服用别嘌醇期间，应增加饮水量。而且水是便宜且安全的有效降尿酸的手段。

2.注意皮疹  因为别嘌醇可引起致死性剥脱性皮炎等超敏反应综合征。常规皮疹可能出现在严重过敏反应之前，所以一旦发现出现皮疹，停药并就诊。

3.定期检测肝功和肾功  药物是把双刃剑，治疗的同时也要警惕不良反应的发生。