晚期肺癌患者一旦出现肺外转移会明显影响预后，其中脑部转移（包括脑实质或软脑膜转移）对患者的生存预后影响最大，不治疗的生存期只有3个月，同时也会严重影响患者的生活质量，应予以高度的重视及积极的防治。而脑转移在EGFR这类非小细胞肺癌中更易发生，发生率高达50%。
目前对于单发脑转移灶，应首选局部治疗（包括手术及放疗）；对于多发或弥漫性脑转移，则以内科全身治疗为主，但常规的化疗药入脑效果极差，现阶段主要通过靶向药入脑的能力来尝试解决问题。在众多的EGFR靶向药当中，奥希替尼的颅内疗效首当其冲，不仅对脑及脑膜病灶控制佳，还具有一定的预防作用，且听小编一一道来。
奥希替尼简介
作为口服的第三代EGFR-TKI靶向药，奥希替尼于2017年3月在国内获批上市，是至今为止国内外唯一上市的第三代EGFR-TKI靶向药。其靶点众多，不仅对T790M突变有独特的抑制作用，对常见的L858R/Del19等位点突变也有强效的抑制效应，因此无论在一线或后线治疗都能发挥很好的抗肿瘤能力。在前期的基础研究中，与其他EGFR-TKI靶向药相比，奥希替尼穿透血脑屏障的能力更强，药物入脑浓度更高。
不只基础研究，奥希替尼治疗脑转移的疗效已经在临床上获得肯定。目前，AURA系列研究、FLAURA研究以及BLOOM研究中，奥希替尼都展现出对颅内病灶的良好防控能力，且优于一代EGFR-TKI。下面进行详细的数据解析。
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一
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奥希替尼对脑实质转移的防控能力
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AURA3研究（二线用药的脑转移疗效分析）
在III期AURA3试验中，纳入了419例一代EGFR-TKI耐药继发T790M突变的非小细胞肺癌患者，用奥希替尼二线治疗。当中有116例患者存在基线脑转移。结果显示，在46例具有可测量病灶的肺癌患者中，使用奥希替尼的颅内客观有效率（ORR）明显优于化疗，分别为 70% vs 31% ，较化疗提高了1倍多！无进展生存期（PFS）方面，在所有脑转移的人群中，奥希替尼组的中位PFS比化疗（培美曲赛+铂类）组延长了4.3个月（8.5m vs 4.2m）。
另外，在116例脑转移患者中，接受奥希替尼治疗组的CNS进展发生率为15%，低于化疗组的24%，且CNS新发病灶数更少（11% vs 22%）。可见奥希替尼在稳定脑病灶、预防其发生进展方面作用能力显著。而且，奥希替尼组≥3级不良反应也比化疗组少，安全性更佳。
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FLAURA研究（一线用药的脑转移疗效分析）
在III期FLAURA试验中，将奥希替尼头对头对比一代靶向药（吉非替尼、厄洛替尼）一线治疗EGFR 19/21突变的患者。对于CNS转移的患者，奥希替尼组的中位PFS明显优于1代靶向药，分别为15.2m vs 9.6m，一线控制脑转移能力依然强悍。
在所有556例患者中，出现CNS转移进展（包括新发及已知脑转移）的发生率分别为奥希替尼组6%（17例）及1代靶向药组15%（42例），治疗过程中奥希替尼组出现脑进展的患者明显更少，说明奥希替尼对于脑转移的防治有更好的效果。另外，在治疗过程中两组分别新出现3%（奥希替尼组）及7%（1代靶向药组）的脑转移患者，同样印证了奥希替尼强劲的预防脑转的能力。
在安全性方面，奥希替尼组≥3级不良反应发生率为34%，低于一代靶向药的45%。
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结果汇总解析
①在经典的AURA3及FLAURA研究中，奥希替尼在一线及二线治疗都展露出强效的入脑作用，对于颅内病灶的治疗效果完胜其他现有的标准治疗方式。并且，奥希替尼在两项试验的安全性都更好，优于对照组。因此对于临床EGFR突变合并脑转移的患者，无论是初治或经治（合并T790M），毋庸置疑推荐奥希替尼为首选方案，以最大化患者的长期获益。
②FLAURA试验中，奥希替尼组新发脑转移的患者比1代靶向药组显著减少，提示奥希替尼能够有效的降低患者在治疗过程中发生脑转移的风险，尽早使用，可起到防转移于先的作用。
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二
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奥希替尼挑战软脑膜转移难题
脑膜转移（leptomeningealmetastasis, LM）是非小细胞肺癌（NSCLC）的一个治疗难题，患者临床症状重，预后极差。整体发生率约5%左右，但EGFR突变患者较其他类型更容易发生，约9%概率会出现脑膜转移。治疗上，放疗、手术治疗和鞘内注射化疗疗效不理想，不能改善生存期，特别是全脑全骨髓放疗，副作用较大。奥希替尼作为入脑性较强的TKI类药物，在脑膜转移上也取得了不错的成绩。
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AURA3研究
在二线使用奥希替尼的AURA3研究中，包含了7例软脑膜转移患者，在接受80mg奥希替尼治疗后，按照LANO评估，2例达到CR（完全缓解），2例PR（部分缓解）。
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BLOOM研究
BLOOM试验纳入了21例EGFR19/21突变的软脑膜转移（leptomeningeal metastases，LM）经治患者（既往中位治疗线数=3，都用过EGFR靶向药），使用奥希替尼160mg/天治疗。其中T790M突变共8例（2例脑脊液、6例血浆）。结果显示，按照RECIST标准评估颅内有效率ORR为33.33%，DCR（疾病控制率）达到76.19% 新高！并且2例达到脑脊液癌细胞的清除。另外，奥希替尼也改善了大部分患者软脑膜转移的临床相关症状，有效的提高了生存质量。
下图为入组患者的整体治疗过程，箭头所指为截至数据分析时还在继续观察。可以看出，大部分患者目前还在随访，且服用奥希替尼。另有1例因肺炎而死亡，死因与药物无关。
在治疗过程中，≥3级不良反应发生率低，患者总体耐受性良好。
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结果解析
BLOOM研究为脑膜转移治疗难题交出了漂亮的答卷。结果说明经过多线治疗失败的患者，且不依赖于T790M突变情况，160mg的奥希替尼对于软脑膜病灶的控制有效且安全，而且多数患者可数月长期维持。对于多线治疗失败的患者，奥希替尼仍能守住最后防线，不失为目前软脑膜较好的治疗方式。也因此，在目前的肺癌NCCN指南中，积极推荐奥希替尼作为软脑膜进展的治疗方式之一，无论有无T790M突变都可用。
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三
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脑转移治疗真实案例列举
一女性亚裔患者，62岁，诊为晚期非小细胞肺癌，EGFR19del阳性。患者既往接受4个周期的吉西他滨+顺铂化疗，评为疾病稳定（SD）。在2011年6月至2012年10月服用吉非替尼，达到部分缓解（PR）。进展后后接受同步放化疗（培美曲赛化疗10周期+全脑放疗）。2013年发现T790M突变，患者入组AURA试验，开始服用奥希替尼40mg/天治疗，靶病灶达到PR，其余病灶达SD（包括脑转移灶）。截至2015年5月，患者共用了奥希替尼632天，病灶控制依然稳定。
图A为患者服用奥希替尼前脑部多发转移灶；
图B为经奥希替尼治疗后脑病灶明显缩小。
案例中，患者接受多线化放疗及靶向治疗均未能控制病灶，过后测得T790M有幸入组AURA试验接受奥希替尼治疗。虽然使用的剂量只有40mg，但对颅内外的病灶都起到不错的控制作用，长期维持且未见复发。对于多线治疗失败的EGFR突变患者，奥希替尼可谓其珍贵的救命稻草。但其实整体考虑一下，如果患者初治时就选择使用奥希替尼，可能也不会如此早的出现脑转移。整体病程也会延缓很多，生活质量也会大不相同。因此，EGFR阳性患者在选择靶向药时，还是要慎重考虑，不要拿生命开玩笑，好的药能早用还是要早用，毕竟相比其他类型，EGFR突变阳性的肺癌患者，有更高比例会发生脑转移，这是一个必须慎重考虑的因素。
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四
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总结
1.奥希替尼是目前预防和治疗脑转移最好的上市TKI靶向药，其不仅能挽救T790M突变状态下的脑转，对于常见EGFR敏感突变的脑转各项数据也要比一代TKI优秀得多。更重要的是对比数据显示，奥希替尼能明显预防脑转的发生，对于易发生脑转的EGFR+肺癌患者确实应作为初治首选用药。
2. 对于EGFR突变患者的软脑膜转移，奥希替尼被积极推荐使用，可考虑加量使用。这也是目前官方推荐的优选方案。
3. 上述试验显示，相比其他标准治疗，奥希替尼的安全性都比对照组要好。加之对于脑转移的控制力更强，并能有效预防脑转移发生，极大地提高了患者的生活质量。
4. 案例所见，对于多线治疗失败的脑转移患者，奥希替尼仍能守住最后防线，达到长期的稳定控制。但需反思用药选择，对于易发生脑转移的EGFR突变患者，初治就首选奥希替尼，可能整体病程和患者预后会截然不同。
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