一、OCEAN研究：奥希替尼治疗未经过放疗的EGFR突变的脑转移肺癌患者，获得70%中枢有效率，为脑转移的靶、放之争添加重量级证据。
EGFR突变的非小细胞肺癌患者相比其他肺癌类型更易发生脑转移，据统计，约有15％–30％的患者在EGFR-TKI治疗后会出现中枢神经系统（CNS）转移。而对于EGFR突变的脑转移患者，是先放疗、还是靶向治疗、还是靶、放一起，一直存在顺序之争，不同研究也得出了不同的结论。此次的二期临床试验OCEAN研究围绕该话题，探索了奥西替尼用于NSCLC未经放疗的中枢神经系统转移的EGFR突变患者临床疗效。
试验设计：该研究一共纳入65例患者EGFR-TKI治疗后CNS转移患者和原发性CNS转移患者，其中T790M队列40例，一线队列 25例。在T790M队列中，中位年龄为66.5岁，男性为30.0％。8例CNS转移有临床症状，大多数患者有多发性中枢神经系统转移（77.5％）。患者用奥西替尼治疗，剂量为80 mg/d。主要研究终点：PAREXEL标准评估的脑转移进展率（BMRR）。
试验结果：按照PAREXEL标准评估的BMRR有效率为66.7％（95％CI：54.3 – 79.1％），根据RECIST评估的BMRR为70.0％（95％CI，49.9 – 90.1％）。中位PFS为7.1个月（95％CI，3.4 – 13.6个月），按照RECIST标准评估的全身总体ORR为40.5％（95％CI，24.7-57.9％）。中位OS为26.1个月，颅内中位PFS达到19.8个月之长。对于脑转移的患者，奥希替尼展现了非常惊艳的疗效。治疗中，4例（10.0％）患者观察到相关性肺炎。三级以上的不良反应低于10％。
结论：奥西替尼对初始放疗的EGFR T790M突变阳性、CNS转移NSCLC患者的疗效达到主要研究终点，这项研究也表明，具有EGFR T790M突变的脑转移NSCLC患者，在瘤最好在脑部放疗前接受奥希替尼的治疗。靶、放之争，您觉得谁该在前呢？
二．目前全球最大的研究奥希替尼耐药分子机制的临床研究：继发突变的混乱世界逐步打开！
奥希替尼的耐药处理在临床上是一个巨大的挑战，既往研究显示，1/3的耐药原因是由于发生了继发性的EGFR耐药突变，主要发生在C797、L718、L792的激酶残端。本研究的目的就是探讨奥希替尼获得性耐药的机制探讨。
研究设置了两个队列，分别检测统计了1058例EGFR突变使用奥希替尼后疾病进展的肺癌患者的基因组图谱，以及1803例患者接受1代EGFR-TKI治疗疾病进展患者的基因图谱。
结果: 正如预期的那样，与仅使用过1代TKI组相比，EGFR的各类突变包括C797S/G (22.1% vs. 0.5%)、 L718Q/V (6.2% vs. 0.3%)、 L792F/H (4.4% vs. 0.3%)等，都表现出在奥希替尼队列组更加富集出现。我们的计算模型也成功预测了它们对奥希替尼的敏感性：野生型(-35.19kcal/mol)优于L792F (-34.10 kcal/mol) .优于L718Q (-30.33kcal/mol) 优于 C797S (-28.02 kcal/mol), 与我们以前的体外验证是一致的。重要的是，奥希替尼组特异出现了14个低频的EGFR突变，其中7个，包括EGFR G796S(n=6)、V802F(n=3)，T725M(n=2)、Q791L/H(n=2)、P794S/R(n=2），被认为可明显地减少奥希替尼对EGFR蛋白结合的亲和力。 另外，有两例患者的样本分析支持EGFR V802F和Q791L/H是在奥希替尼治疗期间获得的。有趣的是， EGFR G796S对吉非替尼敏感，提示在获得性EGFR G796S患者的一线奥希替尼治疗中用吉非替尼治疗的可能性。进一步的体外功能性验证在进行中国。结论：盖严实是目前最大的采用真实世界患者样本进行奥希替尼耐药分析的临床研究，并且发现了一系列低频的EGFR继发突变，可能诱导奥希替尼耐药。而我们的分析模型为分析奥希替尼对各类EGFR突变敏感性提供更加强有力的支持。看来EGFR的不常见的继发突变位点，可能是未来我们解决奥希替尼耐药的原因，而对于这些继发突变，一代反而有可能有效，另一个有趣的故事开始了…
三、ADAURA研究：奥希替尼作为EGFR突变的IB-IIIA期NSCLC术后辅助，获得阳性结果，奠基EGFR突变患者术后靶向辅助地位！
ADAURA研究是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，纳入682例IB、Ⅱ和ⅢA期的NSCLC患者，在进行肿瘤全切和医生选择的标准辅助化疗后，随机分组分别接受奥希替尼或安慰剂辅助治疗3年或直至疾病复发。主要终点为DFS，次要终点为OS。
本次公布的结果显示，（1）主要研究终点：在Ⅱ和ⅢA期患者人群中，奥希替尼组的1年、2年、3年DFS率分别为97%、90%、80%，而安慰剂组则为61%、44%、28%。奥希替尼使患者疾病复发或死亡风险下降了83%。
(2)在所有人群中（IB、Ⅱ、ⅢA），奥希替尼组的1年、2年、3年DFS率分别为，97%、89%、79%，而安慰剂组则为，69%、53%、41%。奥希替尼使患者疾病复发或死亡风险下降了79%。
与吉非替尼的ADJUVANT研究相比，两个研究均达到主要研究终点DFS，明显延长疾病进展时间。但奥希替尼下调风险比更大，再次佐证了靶向辅助的可行性。但ADJUVANT研究OS的阴性结果，让我们愈加期待奥希替尼未来的OS数据。但基于两项研究，术后靶向辅助的大门已经缓缓开启！
四、奥希替尼160mg加量治疗EGFR 20ins患者，有效率24%。
该研究代号ECOG-ACRIN 5162，是一项采用奥希替尼160mg治疗EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌患者的一个II期研究。EGFR外显子20插入突变的患者，占4%-10%的EGFR突变的非小细胞肺癌患者。但该突变堪称“最难治”的EGFR突变，靶向治疗效果很一般，一代，二代EGFR TKI均已折戟。该研究通过药物加量的形式探求奥希替尼160mg对于EGFR20ins的临床疗效。
在2018年4月到2019年7月之间，纳入了21例确认的晚期EGFR20ins突变的非小细胞肺癌患者每日用奥希替尼160mg治疗直到疾病进展。患者至少需要一种前线治疗；具有稳定、无症状的脑转移也被允许入组。结果显示：截止到20年1月21日，6例患者继续治疗。在20例可评价疗效的患者中，最佳的反应为4例患者达到疾病部分缓解PR，1例患者达到疾病完全缓解CR，确认的疾病客观缓解率ORR为24%，12例（60%）患者疾病稳定，疾病控制率达到85%。中位PFS为9.7个月，中位反应时间为5.7个月。不良反应方面：观察到的多于1例的3级的治疗相关的不良反应有：2例患者贫血，2例患者贫血，2例患者延长了QT间期，1例患者出现4级的呼吸衰竭，没有5级的不良反应。1例患者由于3级的不良反应贫血而停止治疗。耐受性良好。
奥希替尼在20ins的数据在众多20ins的角逐者中称不上多优秀，比如相比TAK788的43%的有效率以及JNJ-372的36%的有效率，还是略逊一筹。但后面两种药物目前均未上市，因此从药物可及性来说，奥希替尼加量处理的方式还是能为患者带来一定的疗效。
五、奥希替尼160mg加量处理经治的脑转移进展的EGFR突变患者。
该研究的设计思路比较有意思，大家可以细读原图。纳入了8个治疗中心105位患者接受奥希替尼160mg每日治疗脑转移的患者。按照患者既往是否接受过80mg常规剂量用药及是否在使用160mg剂量同时采用化疗或放疗分成A\B\C三个队列。结论显示，A队列（既往使用过泰瑞沙80mg，脑转移进展后加量到160mg），中枢病灶控制时间为3.8个月，中位OS是14.8个月。B队列（既往使用过泰瑞沙80mg，脑转移进展后加量到160mg的同时加用了化疗或放疗）中枢病灶控制时间为5.1个月，但中位OS为10.5个月。C队列（脑转移进展后直接奥希替尼160mg用药）中枢病灶控制时间是4.2个月，中位OS尚未达到。
研究样本太小，不过也提示奥希替尼加量处理脑转移病灶进展的可行性。随着未来OS的成熟，对于这种一代二代经治脑转移进展的患者，是直接可以加量到泰瑞沙160mg，还是先80mg递增到160mg，是可以验证讨论的。
六、奇特思维：泰瑞沙+易瑞沙双EGFR-TKI一线治疗EGFR突变肺癌
解读数据前，先理解一下该研究方案的设计思路，一代EGFR-TKI耐药后60%出现T790M突变继而需要奥希替尼用药，而奥希替尼耐药后部分原因是出现C797S继发突变，对易瑞沙敏感。因此，为了尽量延缓耐药，设计了双药共用方案减少上述过程发生。研究为剂量摸索+扩展阶段。此次数据公布时，27例患者可评估疗效，81.5%的患者完成了≥6个周期的联合治疗（1例病情进展终止，4例由于毒性停止）。奥希替尼联合吉非替尼治疗的ORR为85.2%，DCR为100%。所有及3级以上AE为皮疹（96.3%，3.7%），腹泻（85.2%，11.1%）和皮肤干燥（70.4%，0%）。另外，双靶方案的2周后的血浆EGFR突变清除率（血浆ddPCR检测）为82.4%。PFS尚未达到。该方案的意义个人觉得需要长期观看，毕竟C797S突变发生率太低。但双靶清楚速率还是很高的，但是又会导致什么样的耐药出现，整体OS会有提升吗？都是未知，意义不明，设计勇气可嘉。
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