报告时间：2019年8月17日9:45—10:00
报告地点：重庆悦来国际博览中心N2馆
乳腺癌发病率居我国女性恶性肿瘤的首位，每年新增乳腺癌患者约26万人，严重威胁我国女性健康。有部分乳腺癌患者是由易感基因致病胚系突变所致， 尤其在家族性乳腺癌患者中。家族遗传性乳腺癌较散发性乳腺癌具有发病早、对侧乳腺癌发病率高，家系中常有多个亲属罹患乳腺癌等特点。长期以来，家族遗传性乳腺癌的研究和数据主要来自欧美人群，缺乏中国人群的相关数据。例如：中国家族遗传性乳腺癌患者的突变特征是什么？携带BRCA1/2突变的中国健康女性是否可以像安吉丽娜. 朱莉那样采取乳腺预防性切除？解云涛教授团队长期致力于中国乳腺癌的易感基因相关研究, 通过乳腺癌大样本,系统性的研究了中国乳腺癌患者易感基因突变特征、携带突变患者的临床表型、预后、化疗敏感性、对侧乳腺癌风险，以及健康携带者乳腺癌发病风险等,取得了一系列性原创成果，为我国家族遗传性乳腺癌患者的遗传咨询、基因检测和临床管理提供了中国人群的数据。
1、中国乳腺癌患者BRCA1/2突变特征
BRCA1和BRCA2基因是与家族性乳腺癌发病最密切相关的高外显率易感基因。
课题组早在二代测序出现之前，解云涛教授团队就集中力量，耗时十多年，通过金标准Sanger测序技术检测了5931例中国乳腺癌患者BRCA1/2基因胚系突变状态 (Breast Cancer Res Treat, 2016），发现在发病年龄小于等于40岁的家族性乳腺癌患者中BRCA1/2突变频率高达27.0%; 且中国人群的突变谱不同如于欧美人群， 41.4%的BRCA1/2突变未在欧美人群中报道过。近年，在二代测序技术迅速发展的背景下，本课题组利用自主设计的62-gene panel完成了8085例连续的乳腺癌患者易感基因胚系突变检测（Clin Cancer Res,2017），发现BRCA1/2基因在未经选择的中国乳腺癌患者中突变频率为5.3%，在家族性乳腺癌患者中的突变频率为18.1%。这两项研究提示：中国乳腺癌患者的BRCA1/2突变频率不低于欧美人群，提示有必要在中国乳腺癌患者中进行BRCA1/2基因检测。
BRCA1/2基因大片段重排突变无法被Sanger测序和普通二代测序检测到。本课题组通过MLPA技术对1729例BRCA1/2突变阴性的中国乳腺癌患者进行BRCA1/2大片段重排检测（Clinical Genetics, 2018），发现BRCA1/2突变阴性的家族性乳腺癌患者中2.2%携带BRCA1/2大片段重排，提示BRCA1/2突变检测阴性的家族性乳腺癌患者有必要进行大片段重排的检测。
2、中国乳腺癌中其他易感基因的突变特征及临床意义
本课题组还对中国乳腺癌中其他易感基因（TP53,ATM, CHEK2, RAD51D, RAD50）的突变特征及临床意义进行了研究，其中重要的发现包括：TP53基因胚系突变在发病年龄小于等于30岁的乳腺癌患者中突变频率为3.8%，其突变乳腺癌具有发病年龄早、预后差和对卡铂为基础的化疗方案更敏感的特点（Int. J. Cancer, 2019）；首次发现RAD51D胚系突变与乳腺癌风险升高相关，并且RAD51D突变乳腺癌患者预后显著差于野生型（Annals of Oncology, 2018）。
3、中国BRCA1突变三阴性乳腺癌的化疗选择
本课题组在用二代测序的方法检测8085例连续的乳腺癌患者后发现：三阴性乳腺癌（ER-, PR-, HER2-）的BRCA1突变率为7.4%（Clin Cancer Res,2017）。本课题组比较了956例中国三阴性乳腺癌患者中BRCA1突变携带者和非携带者对新辅助化疗药物的反应，发现中国BRCA1突变携带者比非携带者对蒽环类新辅助化疗更敏感，而两组对紫杉醇敏感性无差异，提示BRCA1突变乳腺癌可以从蒽环新辅助化疗中受益（Annals of Oncology, 2015）。
4、携带BRCA1/2突变的中国乳腺癌患者对侧乳腺癌发病风险
课题组回顾性地分析了9560例未经选择乳腺癌患者的BRCA1/2突变情况和对侧乳腺癌发生情况，发现BRCA1/2突变患者发生对侧乳腺癌的10年积累风险分别为16.9%和13.1%，显著高于非携带者的风险（2.7%），并且有乳腺癌家族史的BRCA1/2突变患者发生对侧乳腺癌的10年积累风险分别高达33.1%和28.7%。在该研究数据的支持下，我们在临床实践中严格筛选有明确乳腺癌家族史的BRCA1/2突变乳腺癌患者，在考虑了患者年龄、患者意愿以及充分告知患者风险与收益的前提下，对这些患者开展预防性对侧乳房全切术和/或I期双侧重建，能极大程度上降低突变患者对侧乳房的发病风险。
5、中国BRCA1/2突变健康携带者乳腺癌发病风险
本课题组通过分析4420名中国乳腺癌患者的BRCA1/2突变状态和家族史信息（Breast Cancer Res Treat, 2016），计算出携带BRCA1/2突变的中国健康女性70岁时乳腺癌累积发病风险分别为37.9%和36.5%，近期本课题组通过增大样本量（10196名患者）和延长随访时间，计算出携带BRCA1/2突变的中国健康女性80岁时乳腺癌累积发病风险分别为45.0%和40.7%，为不携带突变健康女性（终身累积风险3.6%）的10倍。
6、中国BRCA1/2突变健康携带者的预防干预
率先为中国携带乳腺癌易感基因突变的高风险人群实施预防性双侧乳房全切加I期重建术。我们在临床实践中严格筛选有明显乳腺癌家族史、携带明确致病BRCA1/2胚系突变的健康女性，在考虑了患者年龄、患者意愿以及充分告知患者风险与收益的前提下，为这些高风险人群实施预防性双侧乳房全切加I期重建术，既可保证乳房外观，又能降低至少90%以上的乳腺癌发病风险。
结语
当前中国家族遗传性乳腺癌患者的个性化需求与临床不能提供相关服务的矛盾日益突显。中国家族遗传性乳腺癌患者呈现出中国人群自身特点，需要我们立足本土，开展中国家族遗传性乳腺癌相关研究，以中国人群数据为依据制定相关的临床规范和管理措施，使我国家族遗传性乳腺癌患者获得最大利益。
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