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二、心血管病变风险因素的控制

       (一)降压治疗

        ● 一般糖尿病合并高血压患者的降压目标应低于130/80 mmHg(A)

        ● 老年或伴严重冠心病的糖尿病患者,可采取相对宽松的降压目标值(A)

        ● 糖尿病患者的血压水平如果超过120/80 mmHg即应开始生活方式干预以预防高血压的发生(B)

        ● 糖尿病患者的血压≥140/90 mmHg者可考虑开始药物降压治疗。血压≥160/100 mmHg或高于目标值20/10mmHg时应立即开始降压药物治疗,并可以采取联合治疗方案(A)

        ● 五类降压药物(ACEI、ARB、利尿剂、钙拮抗剂、β受体阻滞剂)均可用于糖尿病患者,以前两类为糖尿病降压治疗药物中的核心用药(A)

        高血压是糖尿病的常见并发症或伴发病之一,流行状况与糖尿病类型、年龄、是否肥胖以及人种等因素有关,发生率为30%~80%。我国门诊就诊的2型糖尿病患者中约30%伴有高血压[207]。1型糖尿病患者出现的高血压常与肾脏损害加重相关,而2型糖尿病患者合并高血压通常是多种心血管代谢危险因素并存的表现,高血压也可出现在糖尿病发生之前。糖尿病与高血压的并存使心血管病、卒中、肾病及视网膜病变的发生和进展风险明显增加,也增加了糖尿病患者的病死率。反之,控制高血压可显著降低糖尿病并发症发生和发展的风险[210]。

        根据《中国高血压防治指南2010》以及HOT的亚组结果,一般糖尿病合并高血压者降压目标应<130/80 mmHg[211-212];老年或伴严重冠心病的糖尿病患者,考虑到血压过低会对患者产生不利影响,可采取相对宽松的降压目标值,血压控制目标可放宽至<140/90 mmHg[213]。糖尿病患者就诊时应当常规测量血压以提高糖尿病患者的高血压知晓率[72]。当诊室血压测量确诊高血压后,鉴于糖尿病患者易出现夜间血压增高和清晨高血压现象,建议患者在有条件的情况下进行家庭血压测量和24 h动态血压监测,便于有效地进行糖尿病患者血压管理。

        生活方式干预是控制高血压的重要手段,主要包括健康教育、合理饮食、规律运动、戒烟限盐、控制体重、限制饮酒、心理平衡等[72]。

        对糖尿病患者血压升高的初始干预方案应视血压水平而定。糖尿病患者的血压水平如果超过120/80 mmHg即应开始生活方式干预以预防高血压的发生。血压≥140/90 mmHg者可考虑开始药物降压治疗[214]。糖尿病患者血压≥160/100 mmHg或高于目标值20/10 mmHg时应立即开始降压药物治疗,并可以采取联合治疗方案[211,215]。

        降压药物选择时应综合考虑降压疗效、心脑肾的保护作用、安全性和依从性以及对代谢的影响等因素。糖尿病患者降压治疗的获益主要与血压控制本身有关[216]。由于糖尿病患者易存在夜间血压升高,可在24 h动态血压评估的基础上指导及调整药物使用,必要时可考虑睡前服药。优选长效制剂有效平稳控制24 h血压(包括夜间血压与晨峰血压),以减少血压昼夜波动,预防心脑血管病事件发生。五类降压药物(ACEI、ARB、利尿剂、钙拮抗剂、β受体阻滞剂)均可用于糖尿病患者[214,217-220],其中ACEI或ARB为首选药物[217]。为达到降压目标,通常需要多种降压药物联合应用。联合用药推荐以ACEI或ARB为基础的降压药物治疗方案[218],可以联合钙拮抗剂、小剂量利尿剂或选择性β受体阻滞剂[219]。在联合方案中更推荐单片固定复方制剂(ARB/钙拮抗剂或ARB或ACEI/利尿剂)[221-223]。固定复方制剂在疗效、依从性和安全性方面均优于上述药物自由联合[46,224-225]。

        (二)调脂治疗

        要点提示

        ● 推荐降低LDL-C作为首要目标。依据患者ASCVD危险高低,推荐将LDL-C降至目标值(A)

        ● 临床首选他汀类调脂药物(A)。LDL-C目标值:极高危<1.8 mmol/L,高危<2.6 mmol/L

        ● 起始宜应用中等强度他汀,根据个体调脂疗效和耐受情况,适当调整剂量,若胆固醇水平不能达标,与其他调脂药物联合使用(B)

        ● 如果LDL-C基线值较高,现有调脂药物标准治疗3个月后,难以使LDL-C降至所需目标值,则可考虑将LDL-C至少降低50%作为替代目标(B)

        ● 如果空腹TG≥5.7 mmol/L,为了预防急性胰腺炎,首先使用降低TG的药物(C)

        2型糖尿病患者常有血脂异常,表现为血TG、极低密度脂蛋白(VLDL)水平升高、游离脂肪酸(FFA)水平升高,HDL-C水平下降,持续性餐后高脂血症以及LDL-C水平轻度升高,小而密的LDL(sLDL)和小而密的HDL均增加[226]。这些血脂代谢异常是引起糖尿病血管病变的重要危险因素。

        循证医学研究表明,降低总胆固醇(TC)和LDL-C水平进而显著降低糖尿病患者发生大血管病变和死亡风险[44]。临床上可根据ASCVD发病风险进行分层:极高危:有明确ASCVD病史。高危:无ASCVD病史的糖尿病患者。

        糖尿病患者每年至少应检查一次血脂(包括TC、TG、LDL-C、HDL-C),接受调脂药物治疗者,根据疗效评估的需求,应增加血脂检测的次数。

        推荐患者保持健康生活方式,是维持合适血脂水平和控制血脂紊乱的重要措施,主要包括减少饱和脂肪酸、反式脂肪酸和胆固醇的摄入;增加n-3脂肪酸、黏性纤维、植物固醇/甾醇的摄入;减轻体重;增加运动及戒烟、限酒等。

        进行调脂药物治疗时,推荐降低LDL-C作为首要目标,非HDL-C作为次要目标。依据患者ASCVD危险高低,推荐将LDL-C或非HDL-C降至目标值(表9)[227]。

        表9  糖尿病患者不同心血管病危险LDL-C和非HDL-C达标值(mmol/L)

        注:LDL-C:低密度脂蛋白胆固醇;HDL-C:高密度脂蛋白胆固醇

        临床首选他汀类调脂药物。起始宜应用中等强度他汀,根据个体调脂疗效和耐受情况,适当调整剂量,若胆固醇水平不能达标,与其他调脂药物联合使用(如依折麦布),可获得安全有效的调脂效果。

        如果LDL-C基线值较高,现有调脂药物标准治疗3个月后,难以使LDL-C降至所需目标值,则可考虑将LDL-C至少降低50%作为替代目标。

        临床上也有部分极高危患者LDL-C基线值已在基本目标值以内,这时可将其LDL-C从基线值降低30%左右。

        LDL-C达标后,若TG水平仍较高(2.3~5.6 mmol/L),可在他汀治疗的基础上加用降低TG药物如贝特类(以非诺贝特首选)或高纯度鱼油制剂,并使非HDL-C达到目标值。如果空腹TG≥5.7 mmol/L,为了预防急性胰腺炎,首先使用降低TG的药物[227]。

        (三)抗血小板治疗

        要点提示

        ● 糖尿病合并ASCVD者需要应用阿司匹林(75~150 mg/d)作为二级预防(A)

        ● ASCVD并阿司匹林过敏患者,需要应用氯吡格雷(75 mg/d)作为二级预防(B)

       ● 阿司匹林(75~100 mg/d)作为一级预防用于糖尿病的心血管高危患者,包括:年龄≥50岁,而且合并至少1项主要危险因素(早发ASCVD家族史、高血压、血脂异常、吸烟或蛋白尿)(C)

        1. 抗血小板治疗降低ASCVD风险证据:

        阿司匹林在有心肌梗死史和卒中史的高危患者可以有效降低ASCVD的发病率和死亡率(二级预防)。2009年1项Meta分析[228]纳入了16项研究[6项入选陈旧心肌梗死人群,10项入选既往短暂性脑缺血发作或卒中人群]阿司匹林二级预防随机试验(17 000例患者,10年平均心血管疾病风险81.9%,43 000人年,3 306例严重血管事件),结果显示阿司匹林显著降低严重血管事件风险19%(6.69%/年比8.19%/年,P<0.000 1)和冠状动脉事件风险20%(4.3%/年比5.3%/年,P<0.000 1),降低缺血性卒中风险22%(0.61%/年比0.77%/年,P=0.04)和全部卒中风险19%(2.08%/年比2.54%/年,P=0.002),但轻度增加出血性卒中(P=0.07),明显增加颅外大出血发生率(RR=2.69;95%CI 1.25~5.76;P=0.01)。

        阿司匹林在6个大型一般人群一级预防的Meta分析[229]:入选95 000例,包括近4 000例糖尿病患者,总体发现阿司匹林降低了严重心血管事件12%(RR=0.88,95%CI 0.82~0.94)。非致命性心肌梗死下降率最高,冠心病死亡或总卒中率稍降。证据显示了阿司匹林疗效的性别差异:在男性显著降低ASCVD事件,而在女性则显著降低脑卒中,但在严重心血管事件方面无性别差异。在二级预防中也未发现阿司匹林有性别差异[228]。另1项Meta分析中,阿司匹林降低主要心血管事件的疗效在糖尿病(RR=0.88,95%CI 0.67~1.15)和非糖尿病人群(RR=0.87,95%CI 0.79~0.96)相似;阿司匹林中度降低缺血性血管事件,显著降低并存的基础ASCVD风险;主要不良反应是消化道出血增加。阿司匹林用于ASCVD一级预防10年,每治疗1 000例患者可逆转和可导致的事件数见表10[230-231]。阿司匹林预防ASCVD事件的数量高于或相似于出血事件数量,但二者对长期健康的影响显然不同[232]。

        表10  阿司匹林用于ASCVD一级预防10年,每治疗1000例

        患者可预防的和可导致的不良事件数

        注:主要心血管事件指心血管病死亡、非致死性心肌梗死或卒中

       2.抗血小板治疗在糖尿病伴心血管高危人群的应用方法:

        目前对于阿司匹林一级预防的推荐:年龄(男性和女性)≥50岁,并有至少另外1项主要危险因素(早发ASCVD家族史,高血压,血脂异常,吸烟,或慢性肾病(CKD)/蛋白尿),且无出血高风险[233-236]。

        3.阿司匹林在糖尿病低危和中危人群的应用:

        阿司匹林不推荐在ASCVD低危患者(如50岁以下的男性和女性,糖尿病不伴有主要ASCVD危险因素)中应用,因为其有限获益可能会被出血风险冲淡。中危患者(非老年患者伴1个或多个危险因素,或老年患者不伴危险因素)是否应用需要临床具体判断。患者是否愿意长期应用阿司匹林也应当考虑[237]。年龄≥80岁或<30岁的人群和无症状的外周动脉粥样硬化(狭窄程度<50%)人群,目前证据尚不足以作出一级预防推荐,需个体化评估[238]。

        4.阿司匹林应用的合适剂量:

        在包括糖尿病患者的大多数临床研究中,阿司匹林的平均剂量为50~650 mg,但集中在100~325 mg/d范围。鲜有证据支持某一个剂量,但用最低剂量会有助于减少不良反应[239]。阿司匹林的合适剂量是75~150 mg/d。

        5.P2Y12受体拮抗剂应用指征:

        ASCVD阿司匹林过敏患者,需要应用氯吡格雷(75 mg/d)作为二级预防。

        急性冠脉综合征(ACS)患者需要应用1种P2Y12受体拮抗剂与阿司匹林联用至少1年,延长可能获益更多。证据支持非经皮冠状动脉介入治疗(PCI)患者应用替格瑞洛或氯吡格雷,PCI患者应用氯吡格雷、替格瑞洛或普拉格雷[240]。糖尿病合并心肌梗死史(1~3年前)患者,替格瑞洛加阿司匹林可以显著减低缺血性事件包括心血管病和冠心病死亡[241]。尚需更多的研究观察糖尿病ACS患者这些治疗的长期疗效。

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