一、结直肠癌与肿瘤靶向治疗概述
结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）是常见的消化道恶性肿瘤。在我国常见恶性肿瘤死亡中，结直肠癌患者在男性占第五位，女性占第六位。发病多在60~70岁，且男性发病率高于女性。结直肠癌早期诊断不明确，癌细胞转移率高,预后效果差，导致大多数患者发现时多为晚期。传统同病同治的治疗手段忽略了患者的个体差异，往往治疗效果不佳。个体化治疗通过相关基因的检测，可以帮助患者选择合适的靶向药物，提高治疗的针对性，最大程度的延长患者的生存期。分子靶向药物已成为结直肠癌个体化治疗和综合治疗的一线方案。目前针对结直肠癌靶向治疗的药物主要为抗EGFR(表皮生长因子受体，Epidermal growth factor receptor，EGFR)单抗（西妥昔单抗和帕尼单抗）。多项研究表明，抗EGFR单抗的治疗疗效与RAS(KRAS与NRAS)和BRAF基因型密切相关。
二、KRAS、NRAS和BRAF基因型与靶向药物疗效的相关性
1. KRAS与BRAF基因的概述
RAS(KRAS与NRAS)与BRAF基因均为原癌基因，分为野生型和突变型。在正常人群基因组中，RAS与BRAF基因通过EGFR/RAS/RAF/MAPK信号通路来调控细胞的生长、分化和凋亡。当RAS与BRAF基因在各种内外诱因的诱导下发生突变时，不受上级EGFR信号的调控，保持该信号通路的持续活化状态，从而使得细胞过度的增殖，血管生成，最后导致肿瘤的发生与转移。
2. KRAS、NRAS与BRAF基因型与靶向药物疗效密切相关
靶向药物的治疗有效性受RAS和BRAF基因状态的影响。RAS与BRAF基因突变都会导致EGFR靶向药物无效或者疗效差。有文献报道，在结直肠癌患者中约30%～55%伴有KRAS基因突变，约1%～6%NRAS基因突变。研究表明西妥昔单抗仅对KRAS基因野生型的肿瘤患者有效。美国和欧洲已明确指出KRAS与NRAS基因双重野生型患者可从EGFR抑制剂治疗中获益。进行RAS基因突变检测已经成为结直肠癌患者选择最佳一线治疗方案的关键策略。研究表明部分KRAS基因野生型患者对帕尼单抗单治疗效果不理想，与其下游基因——BRAF的突变有关。BRAF基因在结直肠癌的突变率为8%～14％。通过应用BRAF抑制剂 (索拉非尼和多吉美)患者可恢复对西妥昔单抗或帕尼单抗的敏感性。BRAF基因突变往往是预后不良的指标。美国国家癌症综合治疗联盟（NCCN）2016年结肠癌治疗指南指出，推荐使用抗EGFR单抗进行治疗之前，先对患者进行KRAS、NRAS和BRAF基因突变检测。
三、KRAS、NRAS与BRAF基因突变检测的临床意义
（1）联合检测KRAS、NRAS与BRAF基因有无突变，可以筛选出抗EGFR靶向药物治疗有效的结直肠癌患者。只有野生型KRAS、NRAS和BRAF基因的患者建议使用EGFR靶向药物治疗。
（2）联合检测KRAS、NRAS与BRAF基因有无突变，选择合适的靶向药物，进一步实现肿瘤病人的个体化治疗，延长患者生存期。
（3）检测BRAF基因有无突变可判断预后。
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