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专题笔谈│自身炎症性疾病与巨噬细胞活化综合征的亲疏

胡　坚，李　赫

中国实用儿科杂志  2018  Vol.33（1）：42-45

摘要

单基因缺陷自身炎症性疾病（AIDs）实体之间是异质性的，合并巨噬细胞活化综合征（MAS）少见。相似促炎性细胞因子谱研究AIDs-MAS、sJIA-MAS和HLH之间的临床与免疫病理机制可能会有新发现。

关键词

自身炎症性疾病；巨噬细胞活化综合征；噬血细胞淋巴组织细胞增生症；自身免疫；促炎症细胞因子

作者单位：天津市儿童医院免疫暨风湿病学科，天津  300134
通讯作者：胡坚，电子信箱：[e-mail]

自20世纪90年代末自身炎症性疾病（AIDs）受到临床重视以来，新的单基因AIDs及其发病机制不断被认识［1-4］。但鲜有AIDs发生巨噬细胞活化综合征（MAS）的报道， 仅在冷炎素（cryopyrin）相关周期热综合征（CAPS， 曾报道2例）、 甲羟戊酸激酶缺乏症（MKD， 曾报道8例）、 家族性地中海热（FMF， 曾报道2例）和肿瘤坏死因子（TNF）受体相关周期热综合征（TRAPS， 曾报道1例）等少数AIDs疾病中有报道［5-8］， 并有新的以MAS为主要表型的单基因突变AIDs的报道（如NLRC4-MAS）［9-10］。本是一组异质性疾病， 但区别不同致病背景不仅有助于将严重且高病死率的MAS从单基因AIDs病程中准确识别， 还有助于发现单基因AIDs复杂表型转换机制。本文将简单介绍统称为AIDs的部分单基因缺陷患者复燃与突然加剧（flare）表现为MAS样综合征（MAS-like syndrome）的文献资料，分析后者与传统风湿性疾病（Still病）定义的MAS看似极为相近的临床表型（clinical phenotype）的特征。

已知作为噬血细胞淋巴组织细胞增生症（HLH）异质同形的疾病谱系， 其共同基础是参与颗粒介导的细胞毒作用异常。部分HLH相关基因缺陷已被确认， 并定义为免疫失调性原发性免疫缺陷病。这些疾病可能存在编码穿孔素和（或）颗粒酶介导的杀伤基因功能缺失性突变（loss-of-function mutations，LOF）， 包括Munc13-4， syntaxin 11，munc18-2，RAB27A等。作为HLH的特殊类型，MAS最初定义是发生在自身免疫性疾病和风湿性疾病中的HLH， 主要特征是过度活化（overwhelming activation）的细胞毒性T细胞与和分化良好的（well-differentiated）巨噬细胞导致全身炎性介质的超负荷， 其次是突变基因尚未明确。多见于定义倾向为AIDs的全身型幼年特发性关节炎（sJIA/Still’s disease）和其他风湿性疾病。然而， 研究这种以病原体相关分子模式和损伤相关分子模式（PAMPs、 DAMPs）触发为基础的固有免疫途径紊乱， 促炎性细胞因子过度释放引起的罕见状态出现在一些单基因缺陷AIDs后发现， 虽然是“偶然”现象， 或许越来越接近此类炎症主导疾病的本质： 炎症小体通路调节机制异常， 或自噬通路缺陷［11-14］。

1　热型和热程明显不同

MAS或HLH几乎都表现为持续性发热（persistent unremitting fever），很明显与自噬通路正常时的单基因AID周期重复系统性炎症可自限热程（周期热）和热型特点不同［4-5］。因此，AIDs和MAS对解热药和抗感染治疗通常无效。

2　AIDs与MAS/HLH机制不同

已知的单基因突变AIDs导致炎症作用是由炎症小体的破坏性激活，以及不同靶器官大量细胞过度激活的固有免疫应答模式主导，几乎没有任何抗原特异性T和B细胞参与［4-5］。炎症小体就像固有免疫传感器，能针对病原体和损伤相关半胱天冬酶-1（Caspase-1）激活信号应答。后者促使大量的生物合成作用，释放白细胞介素（IL）-1或其他IL-1家族分子（如IL-18）。却极少能发现环境触发因子（感染或药物）。原发性HLH病例的基因型多呈现介导杀伤LOF。继发性MAS与原发性HLH相似的是可出现持续释放的大量促炎性细胞因子形成“细胞因子风暴”而导致多器官损伤。然而，临床发现血清IL-6水平在MAS和原发性单基因突变缺失的HLH之间可能存在差异。

迄今尚不清楚单基因突变AIDs是如何发生MAS样综合征的。MAS和原发性HLH均缺乏细胞毒活性作用，这是适应性免疫细胞首次被激发后特有的作用，一旦缺失，本应具有细胞毒性作用的免疫细胞被致病原激发后导致细胞因子平衡偏移严重，干扰素（IFN）-γ过度分泌，进而通过其他前炎症因子（如IL-18）继续放大，使巨噬细胞处在促炎症因子过度分泌的环境下而加剧活化。以定义倾向为AIDs但尚未明确致病基因的sJIA/Still病为例，似乎几种机制参与sJIA-MAS的形成，特别是NK细胞功能减低、NK细胞和CD8 T细胞穿孔素表达减少，而IL-18似乎是核心作用物。这些免疫细胞对IL-18无反应性或反应性减低。文献病例报道显示，AIDs患者高活动期，即持续活动期或复燃时的耀斑样发作和MAS的活动阶段是一致的，推测AIDs患者巨噬细胞活化也是以促炎性细胞因子为特征的［5，8］。但秋水仙碱对AIDs-MAS和sJIA-MAS均无反应，提示或存在细胞免疫机制的可能。其他机制如自噬缺陷（autophagy deficiency）在炎症小体功能获得性突变（gain-of-function mutations，GOF）时的“联手”（hand-in-hand）作用或可揭示固有免疫驱动疾病的新机制。众所周知，IL-1过度分泌是AIDs的重要机制之一。与NLRP3和CAPS或TRAPS病理生理机制的新解释相似，自噬缺陷时可出现病态突变的蛋白质错误折叠（protein misfolding），导致蛋白酶体缺失和后续蛋白质堆积（subsequent protein accumulation）共同激活炎症小体，最终NF-κB信号通路失调，使IL-1β等细胞因子生成过度［4，11-12］。后者也是MAS主要免疫机制。由此推测，自噬表达异常可能是单基因突变AIDs发生MAS的潜在病理途径，或许也是新的治疗靶向。

Canna等［9］报道1例活化NLRC4炎症小体突变导致自身炎症和复发性MAS（NLRC4-MAS）， 属于NLRC4 GOF。这也许是最接近MAS临床表型与基因型的病例。发生在NLRC4核苷酸结合域（IPAF/card12）的错义突变（c.1009A＞T，p.Thr337Ser）引起Caspase-1在转导细胞内裂解和IL-18生成增多， 导致早发性反复发热和与MAS相似的高细胞因子血症。这种炎症小体等位基因缺陷，扩展了可以引发MAS的单基因AIDs谱（NLRC4-MAS）。新近美国学者描述1例NLRC4突变导致围生期28周早产婴儿表现为先天性贫血、 腹腔积液和严重的胎盘水肿， 同时有胎儿血栓性血管病， 随后发生肝脾肿大和难以解释的系统性炎症，呈现HLH的实验室特征， 产后2个月死亡［10］。尸检发现肝窦内明显的噬红细胞现象， 骨髓和淋巴结凸显的噬血细胞增多， 以及不规则的坏死性小肠结肠炎特征。全外显子测序分析发现新的NLRC4两种不同基因型杂合突变（mosaic heterozygous）512C＞T（p.Ser171Phe）的GOF产生一种特殊的活性蛋白， 推测后者在宫内通过一种类似系统性巨噬细胞活化持续循环诱导自我传播机制（an induced self-propagation mechanism）而致病。

3　铁蛋白增高

血清铁蛋白水平可间接反应促炎性细胞因子的作用。AIDs与MAS或HLH时铁蛋白水平增高明显不同，但MAS状态时可呈现“很高水平”的高铁蛋白血症。2016年欧洲抗风湿联盟和美国风湿病协会共同发布的sJIA-MAS判定条件共识更注重早期发现sJIA-MAS［15］。以往更多资料显示，MAS时铁蛋白水平明显高于单基因AIDs。就传统风湿病而言，具有相似临床和实验室特点重叠的儿童和成人Still病、灾难性抗磷脂综合征、脓毒性休克和MAS，常被称作“高铁蛋白血症综合征（hyperferritinemic syndrome）”，后者可以直接判定免疫系统的促炎症效应状态，即使非MAS状态。

4　AIDs-MAS临床表型

全血细胞减少、NK细胞活性降低、急性相反应物水平增高、高三酰甘油（甘油三脂）和非常高的血清铁蛋白水平等临床特征更常见于典型的MAS或HLH。其他如肝脾肿大、严重进行性肝损伤和凝血异常也同样多见于MAS或HLH，而非目前已知的单基因AIDs。认知AIDs-MAS特异病征临床表型差异似乎更强调骨髓、肝脏、淋巴结，或其他受累器官所见的成熟巨噬细胞突出吞噬造血细胞的现象和MAS实验室特征［8］，这有助于区分是AIDs还是MAS状态。

5　触发因素

AIDs主要由促炎细胞因子驱动， 通常因细胞应激产生， 特别是线粒体DNA损伤的氧化应激可导致mtROS代谢介质释放。这些介质是NLRP3炎性体激活的DAMPs。后者可识别引发自身炎症攻击的外生因素， 包括环境、 饮食和生活习惯改变的应激。而内源性刺激的固有免疫反应失调或过度活化是自身炎症的重要因素， 这是由髓系细胞表达的关键调节分子遗传缺陷引起， 如痛风患者尿酸结晶沉积导致NLRP3炎性体活化。多种形式的自身炎症和多种致病机制可能导致疾病对病毒、细菌等微生物不尽相同的易感染倾向。NLRC4活化突变可能导致单基因AIDs-MAS、 早发性小肠结肠炎和IL-18过度释放为特征的自身炎症表型， 说明单核细胞内在缺陷使IL-18过度释放是促成单基因AIDs-MAS表型的病理基础［1，3］。是否可以推演到所有的AIDs-MAS还需要更多的研究去证实。

感染或免疫抑制导致的杀伤性NK细胞功能缺陷是HLH或MAS的主要原因。MAS作为严重的过度炎症表现，由固有免疫细胞模式识别受体激活（PRRA）导致促释放而触发。效应细胞放大这种促炎性细胞因子级联化作用导致高细胞因子血症。促炎症因子与模式识别受体（PRRs）活化共同作用导致固有免疫细胞驱动一种增强免疫病理循环的协同激活。单基因家族性噬血细胞淋巴组织细胞增生症（FHL），病毒感染刺激抗原呈递细胞激活细胞毒性T细胞释放组织破坏效应分子（tissue-damaging effector molecules）。由于细胞毒性缺陷，不受控制的病毒复制传播，固有免疫细胞形成持续抗原呈递的自我维持和自我增强系统性炎症的恶性循环［16］。

6　治疗策略

具有复杂表型的AID临床基本特征有3点：（1）慢性Ⅰ型IFN产物介导的器官表现不同于IL-1介导的疾病， 可表现为脑钙化、 肌炎、 间质性肺病和自身抗体阳性；（2）高水平IL-18是连接AIDs和MAS的直接因素；（3）非造血细胞环境下的炎症和细胞分化通路失调， 如异常的钙信号通路、 损伤内皮细胞和角化细胞发育。这些构成了自身炎症、 自身免疫、 免疫缺陷和淋巴增生的复杂关系，也为更准确诊断和治疗炎症性疾病提供了方法［2］。但选择针对MAS时异常细胞因子水平的生物制剂尚未形成共识［17］。另外，目前还不能普遍通过特异性标记物提示哪些AIDs患者存在MAS的高风险。临床医生早期识别AIDs复燃时呈现恶化的临床变化是诊断AIDs-MAS的关键。尽管免疫机制复杂， 一旦出现典型的MAS临床和实验室线索诊断不难， 并建议临床医生参考sJIA-MAS的治疗原则， 并结合每一特征的AIDs谨慎用生物制剂［18］。

所有已知影响炎症小体破坏性激活途经的失调， 都可能导致巨噬细胞处在异常过度分泌促炎性细胞因子的环境而加剧活化， 最终形成AIDs-MAS。

参考文献 (略)

（2017-10-12收稿）