免疫治疗的出现彻底改变了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的预后，然而多项研究显示晚期携带EGFR等驱动突变的患者接受免疫单药治疗疗效并不理想，部分研究提示免疫联合策略在晚期经治驱动基因突变患者可能具有一定临床获益。尽管目前免疫治疗已经向可手术患者推进并取得了可喜成果，但针对驱动突变尤其是EGFR突变患者新辅助靶向研究并未显示出令人满意的病理缓解数据，大部分新辅助免疫临床试验排除EGFR/ALK突变患者，此外对于其它少见驱动突变尚缺少相关新辅助免疫疗效数据，对驱动基因阳性NSCLC患者进行新辅助免疫治疗临床存在较大争议。近日，广东省肺癌研究所钟文昭教授团队联合包括浙江荣军医院，北京肿瘤医院等国内多个中心发表一项回顾性研究，探索了免疫新辅助治疗在驱动基因阳性NSCLC患者中的临床治疗疗效。该项迄今为止最大规模的队列研究为突变患者的新辅助治疗模式选择提供了极具价值的指导。
治疗禁区？
免疫治疗在NSCLC中的探索不断进行
免疫治疗改变了包括NSCLC在内的多种晚期肿瘤治疗格局。然而，多项免疫治疗3期研究亚组分析显示EGFR/ALK基因异常患者未能从免疫单药治疗中获得获益。同时，IMMUNOTARGET等研究显示携带少见基因异常的NSCLC患者接受免疫治疗疗效劣于相应靶向治疗。之后，以免疫为基础的联合治疗策略在驱动基因阳性患者中不断被探索。免疫联合靶向治疗因毒性增大而未能取得突破。IMpower150和ORIENT-31等研究则显示免疫+化疗+抗血管生成治疗可能是晚期EGFR突变患者有效的治疗方式。驱动基因阳性患者免疫治疗疗效不佳的原因尚不完全清楚，基础研究显示和此类肿瘤新抗原水平较低、PD-L1低表达、抑制性免疫微环境（IME）特征等有关。
免疫治疗在晚期肿瘤中取得成功后开始不断向前推进，逐步应用于可切除患者中。CheckMate 816研究显示新辅助免疫联合化疗可较单纯化疗显著改善可切除NSCLC患者的近期和远期结局。然而大多数新辅助免疫治疗研究排除了EGFR/ALK突变患者。部分研究纳入驱动基因阳性患者，但是样本量过小且结论不一。CTONG1103研究显示新辅助靶向治疗用于EGFR突变患者的作用未如预期，因此还需要更为有效的新辅助治疗策略来改善可切除驱动基因阳性患者的预后。
钟文昭教授团队这项多中心研究纳入了40例接受新辅助免疫治疗的驱动基因阳性可切除NSCLC患者，评估患者新辅助治疗疗效并和靶向治疗及化疗进行间接比较。同时，研究还分析了新辅助免疫治疗可能的疗效预测生物标志物，为新辅助免疫治疗在此类患者中的应用提供了一定临床参考。
新辅助免疫治疗
为EGFR等驱动基因阳性患者带来可观疗效
40例患者中32.5%为病理或影像学确认N2疾病，19例（47.5%）患者携带EGFR突变，其他驱动基因包括KRAS，RET融合，ALK融合，ROS1融合，BRAF和HER2插入突变。
疗效方面，62.5%（25/40）患者达到部分缓解（PR），5.0%（2/40）疾病进展，但其中1例仍可手术。N2降期率为60.0%（9/15）。仅1例患者为R2切除，其余均为R0切除。37.5%（15/40）达到主要病理缓解（MPR），12.5%（5/40）达到病理完全缓解（pCR）（图1）。
中位随访15.5个月，驱动基因阳性和EGFR突变患者的中位DFS均为28.5个月，而KRAS突变患者中位DFS未达到（NR）。所有驱动基因阳性患者、EGFR突变和KRAS突变患者的1年DFS率分别是87.3%，92.9%和87.3%，2年DFS率分别是72.8%，61.9%和87.3%（图2）。达到MPR的患者具有更好的DFS趋势。
图2 DFS
研究发现影像学退缩和病理学退缩具有强烈相关性。是否达到MPR和PD-L1水平无显著相关性。同时研究显示新辅助治疗安全性良好，仅1例患者发生3级贫血，其余均为1~2级不良事件（AE）。
新辅助免疫治疗
或为EGFR突变NSCLC最佳新辅助治疗模式
研究将CTONG1103研究中EGFR突变队列个体数据进行整合以间接对比不同新辅助治疗方法的疗效。将患者分为3组：化疗组（GC组），靶向治疗组（厄洛替尼）和免疫联合化疗组（IO+CT），3组患者基线特征平衡。GC组，厄洛替尼和IO+CT组的反应率分别是33.3%，56.3%和63.2%，疾病控制率（DCR）分别是100%，100%和94.7%。IO+CT组的MPR率显著高于厄洛替尼组（42.1% vs 12.5%，OR 5.09，P=0.071）。GC和厄洛替尼组均无pCR，IO+CT组pCR率为10.5%（P=0.489）（图3）。
探本溯源，免疫微环境的
瘤内异质性可能解释新辅助免疫治疗反应
为明确驱动基因阳性NSCLC对免疫治疗反应的原因，研究通过肺癌原发灶（PL）和引流淋巴结（DLNs）基因组和转录组分析探索了瘤内异质性和IME数据。结合ImmuneCellAI算法重建免疫微环境构成，并应用其自带基于浸润微环境特征预测免疫治疗疗效，发现免疫应答效果好患者的原发灶及引流区淋巴结免疫微环境特征均提示免疫治疗有效；而免疫治疗效果较差患者的原发灶及引流区淋巴结更多是倾向免疫疗效差微环境特征，提示原发灶与引流区淋巴结作为一个整体对机体系统性免疫治疗应答疗效预测价值。此外通过对细分免疫细胞占比分析发现原发灶及引流区淋巴结中，细胞毒性T细胞，Th2细胞以及γδT细胞浸润与免疫治疗后更佳病理缓解显著相关（图4）。
进一步整合分析不同免疫特征表型差异发现病理缓解越高的患者APC（抗原呈递相关）细胞，T/NK浸润细胞以及IFNγ激活程度更高；利用原发灶和引流区淋巴结分别进行PD-L1，炎症性免疫微环境score以及抑制性免疫细胞score进行多维度评估，发现免疫治疗好的患者原发灶中抑制性免疫score更低，引流区淋巴结炎症性免疫score更高，通过功能富集分析也进一步验证了原发灶低免疫抑制状态及淋巴结高炎症性免疫状态与免疫疗效相关（图5）。
确立驱动基因阳性患者
新辅助免疫治疗地位，指明后续研究方向
这项迄今样本量最大的驱动基因阳性NSCLC患者免疫新辅助治疗队列显示此类患者接受新辅助免疫治疗具有一定可观的MPR和pCR，且安全性良好。研究中37.5%的MPR率和CheckMate 816研究类似，证实免疫联合化疗新辅助治疗在驱动基因阳性患者中具有一定临床应用潜力。研究显示肿瘤PD-L1表达和反应无显著相关性，但高表达患者更可能从新辅助免疫中获益，此外部分IME特征可以预测免疫治疗在这部分患者中的应答疗效，且淋巴结免疫微环境特征可能同样具有免疫治疗疗效预测价值，但仍需要更大样本研究加以验证。
由于肿瘤本身的异质性和靶向治疗的高度选择性，治疗晚期肿瘤疗效优越的靶向治疗尤其是EGFR-TKI在新辅助治疗中未能展现令人满意疗效。而免疫治疗带来良好的MPR和pCR率同时可能使患者得到更持久获益，因此IO+CT新辅助治疗模式可能在驱动基因阳性患者中具有更高的治愈潜力和长期生存获益。研究为患者的全程管理带来重要参考，期待后续开展的前瞻性临床试验，进一步探索驱动基因阳性新辅助免疫潜在获益人群，为可切除驱动基因阳性患者带来更精准化围术期治疗管理策略。
广东省肺癌研究所所长
广东省临床医学学会副会长
香港中文大学深圳，华南理工大学医学院，南方医科大学博士生导师
中国临床肿瘤学会理事、青委副主委
中华医学会-肿瘤早诊早治副组长
中国医院协会健康医疗大数据专委会常委
广东省医学会肺部肿瘤学分会副主委主持工作
J Thorac Oncol associate editor
获2020年广东省科学技术进步奖一等奖
获第十六届广东省丁颖科技奖
获2022年国际肺癌联盟Tsuguo Naruke Award for surgery
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