第三届肿瘤基因大数据年会（BDCG）在北京隆重召开，会上来自中国医学科学院肿瘤医院张凯教授就《肿瘤早筛的机遇与挑战》进行了报告。报告重点就分子检测在肿瘤早诊筛查中的应用进行全面讲解，深入浅出的对肿瘤筛查技术发展路径做了概述，并明确指出分子检测在其中的地位和独特作用，对于未来分子检测与目前已有筛查方法如何结合互补有很好的指导性意见。
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大会现场视频
（以下为根据演讲内容精华整理文字稿）
首先，我们先回顾一下我国肿瘤早筛的基本情况：根据国家癌症中心2018年发布的最新数据显示，癌症发病情况，全国恶性肿瘤新发病例每年380万人，平均一天一万人，发病率为278/10万。在治疗情况，今年发布的最新数据，中国的治愈率40.5%，相对于上一期30.9%，提高了10%。但是，我们与美国、日本相比还有差了近一倍，这当然与病种有关，但更重要的是与肿瘤的早诊有关系，也体现了早诊筛查的重要性。
早筛策略
早诊的策略，基本原则基于以下五点：
1、常见癌种。目前已经发现200多种肿瘤，非常多，不可能全部囊括进去，中国的常见肿瘤非常集中，大概6-8种左右，发病率和死亡率可以占到80%以上。
2、高危人群。高危人群很重要，如果不讲高危人群讲早筛一定不符合卫生经济学原则，会带来恐慌，会带来不受益。在广泛人群中做早筛是没有意义的。
3、有效手段和适宜技术。真正能降低死亡率的才是有效手段，分子检测目前确实不能独立作为一种降低死亡率的技术，但是可以作为适宜技术。
4、安全微创。
5、合理间隔。
6、筛查出的高危人群要有健康管理，形成闭环。因为大部分筛出来的人群都不是癌症患者，是癌前病变或者是可疑癌。这些人必须进行连续的管理，形成闭环，分子检测是很重要的一个方法。.
癌症早诊健康管理之路一定是从提高敏感性开始的，一定要有降低死亡率的方法，那些有早期症状的患者必须囊括进去，不能漏，这点做完以后，把这些人找出来大部分人不是肿瘤患者，我们会通过一些方法把真正的肿瘤患者找出来。如果不能把他找出来，不但没有带来受益，还会引起恐慌。我们受到很大的诟病，也是因为这个原因，从敏感性开始到凝聚真阳性，分子检测是有它的地位的。
早诊早筛技术的发展史
我们回忆一下早诊手段，能够降低死亡率，都是大人群发现的，我们常见的肿瘤，发病率死亡率前六位的都是有相对比较好的筛查方法的，除了肝癌这种检测方法有一定争议，没有绝对大人群验证，其他都是有大人群验证和结果的。今天重点介绍一下肺癌和结直肠癌的相关的分子检测的方向。
肺癌筛查是采用低剂量螺旋CT。回顾一下它的发展历史，可以知道一种筛查方法的出现，降低死亡率是不太容易的。70年代，几个著名的中心，如Mayo Clinic，凯瑟琳纪念医院，约翰霍普金斯他们联合发起了一项胸片＋痰细胞学的筛查方法，干了20年，到了90年代的时候发现通过这种筛查方法可以延长中位生存时间，但是无法改善生存率，也就是无法降低死亡率，白干20年。这个时候，90年代，美国和日本做了5000例的预实验，在吸烟30包/年，55岁以上的人群中做了用低剂量CT5000例实验，发现预实验效果非常好。随后出现了大量以低剂量螺旋CT做肺癌筛查的研究。
I-ELCAP是最早美国人发起的，发展到2008年，证实通过低剂量螺旋CT可以降低死亡率20%，但是由于这个项目没有严格的对照组，所以大家仍然对这项技术有争议。但到了2001年的时候，美国的NIST有对照组的提出这种筛查方法可以降低全人群20%肺癌死亡率，大家基本认可了这种技术，到了2013年，USTSF确定为B级证据，仍然不是A级证据，用了30年，投入百亿美金，仍然是B级证据，但这是目前我们唯一可以依赖的。
有效性，I-ELCAP、NLST、NELSON已经基本证明了。在安全性上，它的剂量控制在1.5mSv，人在地球上本底是2mSv，它的安全性是可信的。正是由于它的安全性和有效性，在2014年就已经超过了胸片在全球肺癌筛查中占据了主导地位。它的灵敏性特异性有大人群验证，技术方案也非常的详细。每年NCCN指南都会出新版的低剂量螺旋CT筛查流程和指南，严格来讲，这项技术已经接近成熟。通过这个回顾，我们可以看出一项非常有效，能够确切降低死亡率的筛查技术出来是很困难，是需要大规模人群数据验证的。
分子检测在早筛中的应用
分子检测在早筛中会是什么地位呢？分子检测分成两种，一种是胚系，一种是体细胞，胚系是我们预估成癌风险，也就是说从父母双方得来的成癌风险有多大，这种在肿瘤筛查里面确定高危人群非常重要的一个方面，这是它在肿瘤筛查的地位体现。分子检测第二个地位的体现就是包括NGS、一些小分子检测可以辅助我们已有早诊的方法。
确定高危人群
致病突变携带者的个性化健康管理
胚系检测可以通过肿瘤遗传基因的检测确定高危人群。我们主张在没有完整的遗传咨询的前提下，最好是定位在高外显率的基因，对于中低外显率的基因，我们可以做一定的探讨，包括我们有一定遗传咨询背景的支持的情况下来选择检测，而高外显率的基因突变主要定位在家族遗传性肿瘤突变。
不管怎样，家族性遗传综合征加入胚系检测必须要有一定的原则，ASCO声明，我们只要坚持以下三个原则，我们搞家族遗传检测和咨询是非常有道理的。
首先，Who的问题，要解决谁做的问题，必须有适应症才可以做；
第二，What的问题，做什么样的检测，是做大panel的还是定位某些遗传相关的检测；
第三，How的问题，最重要的必须知道临床决策，要知道怎么办，如果不知道How就会很麻烦，对个人来讲只增加风险，不增加收益。
只有三个问题都能解决，我们才能对健康人群做相关遗传风险检测。
Who的问题很简单，我们有家系图的评估方法，把真正需要做遗传检测的人群筛选出来，就三个问题，多发、年轻、罕见。一个家族中多发肿瘤，或一个人长多发肿瘤，他的亲属都会有风险；另外患者很年轻，30多岁的胃癌、20几岁的结直肠癌，如果没有遗传风险，发生的比例是很低的。还有一种是罕见肿瘤，比如男性乳腺癌、三阴性乳腺癌等。
关于Who的问题，我们真正要做这个行业，我们应该认真的对待，如果我们不能做家系分析，我们掌握多发、年轻、罕见要合理一些。实际上，常见的家族遗传综合症人群适应症是非常非常明确的，每个国际的相关组织和我们国内的相关组织都会有相关定位。
我们到底做多大的检测，解决What问题，比如说我们做这个Panel检测，如果有这些基因突变，我们会建议他在很年轻的开始做核磁，如果有这些基因的突变，建议做预防性乳腺或卵巢切除。每个国家的情况是不一样的，我们国家BRCA突变终身患癌率只有60%多，与犹太人终身患癌率90%左右是不可同日而语的，所以我们在做临床决策的时候会有一定的困难，但是相对来讲，知道突变以后对临床决策还是有很大帮助的。比如说有BRCA女性携带者，我会建议早些谈恋爱、生孩子，到30岁时，我们可以探讨探讨是不是切卵巢或做乳腺切除，这是个终身管理的问题，大部分家族性遗传综合症都是有解决方案的。
举个更确切的例子，就是林奇综合征，林奇综合征的5个错配修复基因检测包括微卫星不稳定，检测是十分确切的。Who的问题在不同的指南有不同的表述，但解决的问题都很清楚，检测的方向也很清楚，除了做一些胚系检测以外，也可以做一些免疫组化的检测。
How的问题，临床决策每个指南很清楚，5个错配修复基因每个基因突变管理措施是不一样的，这是ESMO、NCCN和中华医学会对林奇综合症的不同的综合建议，我们会看到所有的问题都有确切的指导方法。比如MLH1基因的突变我们可以知道什么年龄做什么检查，对于一生的健康管理都很有意义。
总体来讲，遗传风险的检测，最好有遗传咨询，如果没有，简单来讲想一下who，what，how的问题。
分子检测早诊辅助
体检阳性高危人群的分子检测分层管理
体细胞检测来讲，分子检测很重要的地位就在于早筛的辅助。ctDNA突变在早期肿瘤有一定的比例的，比较好的早期检出率在50-60%，作为初筛的手段还是不够的，会漏掉，但是它有独特的作用。
我们看一下肺低剂量CT普遍应用后出现了很多的问题，第一，假阳性率高，在欧洲的NELSON实验中我们可以看到，1cm直径的肺癌发生率是11%-26%，大约有80%的人有1cm左右的结节不一定是肺癌，但是，肺上有1cm的结节会很紧张，到底哪些人需要做手术，哪些人需要做处理，这些实性的、非实性的、毛玻璃装结节怎么判断成癌风险。影像学是一个办法，但是除了影像我们还有别的办法吗？
第二，低剂量CT敏感性很强，但是它不是没有缺陷的，它除了假阳性之外，还是会漏诊，中央型肺癌是很容易漏针的，鳞癌漏的比例也比较高，因为各个中心低剂量CT发现的大约98-99%都是腺癌，那么那么多的鳞癌也可能是低剂量螺旋CT的漏诊方向。
分子检测除了辅助低剂量螺旋CT假阳性诊断之外，还可以减少漏诊的风险，我们可以通过其他手段把这些肺结节的病人管理起来，减少假阳性率，浓聚真阳性率。目前，无论是美国的胸科学会，还是我们国家的周清华版的肺低剂量螺旋CT筛查指南，都把分子检测加进去了，他们认为分子检测可以帮助选择哪些人应该做低剂量螺旋CT筛查，另外对于筛查出来的肺小结节良恶性也可以通过分子检测进行有效管理。
目前分子检测在肺结节中的检测产品就这几种，一个肺小结节的患者，可以做肺癌甲基化、肿瘤自身抗体、ctDNA、MicroRNA、端粒酶等，通过这些检测帮助临床医生判断谁应该去胸外科，谁应该三个月复查，谁应该半年复查，可以把他的危险度进一步分层。虽然分子检测不能独立存在，但是在大量的筛查和体检过程中中发现的阳性患者管理非常好的辅助作用。
再举一个结直肠癌的例子，结直肠癌筛查是个A级证据，不光能够降低死亡率，还可以降低发病率，因为癌前病变，腺瘤样变是非常明确的。但是结直肠筛查有两个大问题，一是大家不愿意来，因为有一定痛苦，筛查的依从性很低，另一个就是阳性率很低，真正来做结直肠筛查的人中，真正发现高级别腺瘤和癌的比例非常低，我们现在结直肠镜的供应量是不够的，如果在那么低的的阳性率下是种浪费资源，把资源浪费在这些假阳性身上是很麻烦的，而分子检测是种很好的方法。
在今年中国抗癌协会制定了中国结直肠肿瘤早诊筛查策略专家共识中，把分子检测也放到了大规模人群筛查方案中，FIT-DNA检测在肿瘤初筛、精筛都有独特的位置。如果不愿意做肠镜，用个分子检测，他的敏感性比较高，如果阳性，一定要去做肠镜，这个人的依从性马上就提高了。如果体检中心没有胃肠镜资质，也可以开展结直肠筛查，我们可以通过分子检测做初筛，如果阳性可以转到有资质的机构进行肠镜检查。
早诊策略专家共识第一次把分子检测放到路径中去，希望针对主要癌种的筛查设计相关的更多的分子检测产品能引导指南路径中去，这样可以更好的在早筛中推广和应用。
还有很多其他的筛查方法，如HPV检测，在宫颈癌中已经是一个一线检测方法了，但也有相应的问题，那么多HPV阳性的人怎么办？我们看到有报道宫颈癌相关驱动突变的高频热点突变可以真正定位哪些HPV感染者会真正成为宫颈癌，分子检测是个很好的方向。
再如前列腺癌，80岁老年人，谁应该做穿刺，谁不应该做，这种情况下有一个比较特异性的分子检测产品和PSA结合起来，对老年高度可疑的前列腺癌转诊前列腺穿刺的比例是个非常好的帮助。另外，对于目前没有确切筛查手段的癌种，分子检测有更大的用武之地，比如胰腺癌，没有好的早筛方法，它的出路一定在分子检测上，三个月做一次增强CT这种方法是没有前途的，但是三个月抽一管血是可行的。
总之，吉因加从遗传，突变，免疫等多个维度进行分析，进行肿瘤综合筛查，是比较正确的方向。肿瘤早诊的未来一定是在多手段，加强型，三个火箭筒才能把航天飞机推上去，那么分子检测目前还是小的火箭，终有一天会变成大的火箭。因为我们数据越来越多，我们还会有智能化AI技术辅助。最后让我们记住一句话，发现一例早癌、挽救一个生命、幸福一个家庭。
吉因加健康人基线计划
基于大数据多维度肿瘤早期检测服务
吉因加健康人基线计划是基于肿瘤基因大数据开发并验证，采用液体活检技术，面向肿瘤高危人群提供的肿瘤早期筛查服务。目前可从遗传、突变、免疫等维度对人体九大高发癌种的患癌风险进行多维度评估和监控，并结合检测结果进行健康管理或防癌个性化服务。
吉因加科技
吉因加聚焦肿瘤精准防治大需求，基于NGS检测和肿瘤基因大数据两大平台，布局肿瘤防治全链条，建立临床基因检测服务、医疗器械制造、科研合作服务、健康人肿瘤防治四大业务方向，致力成为中国肿瘤精准防治的引领者。
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