编者按：12月17日，国家药品监督管理局批准了乳腺癌创新靶向药帕妥珠单抗注射液（英文名：Pertuzumab Injection；商品名：帕捷特® Perjeta）的进口注册申请，联合曲妥珠单抗和化疗，用于具有高复发风险的人表皮生长因子受体2（HER2）阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。《肿瘤瞭望》采访了牵头或参与了帕妥珠单抗新辅助和辅助治疗研究的PI邵志敏教授，介绍了帕妥珠单抗获批的关键研究。
邵志敏教授访谈
《肿瘤瞭望》：帕妥珠单抗于12月17日正式获得NMPA批准，联合曲妥珠单抗和化疗，用于高复发风险的HER2阳性早期乳腺辅助治疗。请您为我们介绍一下帕妥珠单抗的作用机制是什么以及双靶治疗的概念和治疗机制。
邵志敏教授：在乳腺癌治疗当中，HER2阳性占了非常重要的比例，大概20%左右。这个特定的类型有一些特定的特点，例如预后差，如果没有抗HER2的治疗预后会很差，光靠化疗不行。但现在我们已发现，通过抗HER2联合化疗可以极大地提高预后，改善疗效，减少复发风险50%，死亡风险30%。但是，抗HER2治疗，例如曲妥珠单抗不一定能解决所有的问题，也有一部分患者不一定有效或者耐药，怎么办？后续的科研工作人员做了很多的尝试，我们马上要上市的帕妥珠单抗就是一个非常重要的、新的抗HER2抗体。帕妥珠单抗跟曲妥珠单抗相似，但作用的HER2靶点区域不同。所以这两种不同机制的抗HER2抗体联合用会怎么样，我们只有通过临床试验来认证。帕妥珠单抗至少在乳腺癌的辅助或者新辅当中，都判断它是非常有效的。
帕妥珠单抗+曲妥珠单抗在辅助治疗当中，最最经典的APHINITY临床试验，我们中心也参加了这个临床试验。我们入组的患者数量在这个临床试验当中是全球第一位的，入组94位患者。实验结果已经发表，可以看到，如果是在高危复发的患者当中，所谓高危复发患者是有定义的，是淋巴结阳性（LN+）、激素受体阴性（HR-），在这部分患者当中，双靶联合化疗比单靶联合化疗可以明显提高疗效，增加生存率。理论上讲，在辅助治疗中通过不同作用机制的药物联合可以获得更好的效果。但此这之前的辅助治疗研究中从未取得阳性结果。比如另一项大型辅助治疗研究ALTTO，也试图比较拉帕替尼和曲妥珠单抗联合化疗与曲妥珠单抗联合化疗的疗效，但最终未取得阳性结果。所以，APHINITY研究首次证实了帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗的双靶治疗用于早期HER2阳性乳腺癌患者，尤其是高复发风险患者的辅助治疗，可以改善其预后。在新辅助治疗当中，帕妥珠单抗也显示了重要作用。新辅助治疗的主要终点是pCR，在NeoSphere或者我牵头的PEONY临床试验当中，我们可以清晰地看到双靶联合化疗对比单靶联合化疗，pCR率几乎翻了一倍。这也是非常重要的临床试验，我们也期待它发表更好的结果。从这些不同的早期HER2阳性乳腺癌系统治疗的研究可见，不同作用靶点的抗HER2治疗具有协同作用效果，可明显增加疗效，显著改善患者生存预后，可进一步提高早期患者的治愈率。
不管怎么说，APHINITY研究证明，通过不同作用机制的靶点，帕妥珠单抗能够和赫赛汀联用增加它的疗效，这是非常肯定。
《肿瘤瞭望》：复旦大学附属肿瘤医院是APHINITY研究中贡献最多入组病例数量的研究中心，这项研究也是促成帕妥珠单抗在国内外上市的关键研究，APHINITY研究中的中国人群数据表现如何？
邵志敏教授：APHINITY在全球入了相当多的病人，中国作为亚组也有不少患者。现在在任何的国际临床实验当中都要看种族的区别，种族区别是非常重要的。比如化疗的药物、单克隆抗体或靶向药物等等，不同种族是否有什么区别。APHINITY实验，我们发现在中国亚组人群的分型当中，结果结论跟全球的临床试验是相似的，这样的结果说明不但适合在全球不同人群当中，在中国人群当中也同样适用。APHINITY结论就是双靶治疗可以增加高危复发HER2阳性患者的疗效。
《肿瘤瞭望》：您牵头的亚太多中心新辅助双靶Ⅲ期研究PEONY，除了考虑到种族、地域、环境等差异以外，在研究设计上有哪些有别于Ⅱ期研究NeoSphere的特点？目前的初期分析结果如何，长期的随访结果可能带给我们什么启示？
邵志敏教授：我们也分析了初步结果，我们的结果跟NeoSphere是非常相似，甚至于双靶联合化疗的pCR的数字都相似。在临床实验的设计上，我们主要参考NeoSphere人群，同时在人群设计上我们还是有自己的特点，例如在PEONY临床试验中，帕妥珠单抗在新辅助以后的辅助还是继续用的，在NeoSphere并没有，NeoSphere只不过在新辅助当中应用了。后期随着随访的延长，我相信我们这样一个结果，不单单说明在新辅助当中它对于pCR的影响，同时在non-pCR的患者当中，双靶帕妥珠单抗联合赫赛汀，对non-pCR的影响，这是我们临床试验不同于NeoSphere非常重要的特点。随着随访的时间增加，我相信再过若干年，一两年，两三年以后，我们应该是得出我们更好的结果，这也是非常期待的。
《肿瘤瞭望》：结合目前PEONY的数据研究，以及既往的APHINITY，您如何看待HER2阳性早期乳腺癌患者的靶向治疗策略？
邵志敏教授：HER2阳性的患者是非常幸运的，因为他有那么多的药，有那么多好的疗效。区别于其他类型的肿瘤，它是一个非常幸运的。我们通过新辅助治疗，绝大多数是有效的。通过新辅，单靶40%-50%达到pCR，双靶70%-80%达到pCR，意味着我们以后不一定需要手术了。HER2阳性只要在手术以前选择出来，进行双靶乃至三靶的化疗后，绝大多数病人进行局部治疗就可能得到治愈，这是非常美好的愿望，虽然这是愿望，但绝对是有可能实现的。
另外，针对这部分患者的药物不断地在研发，不断地有新药问世，这对HER2阳性乳腺癌患者是一个非常好的结果。当然，在其它类型的乳腺癌患者中，我们也希望能看到这样一个好的结果，但路途还是非常的遥远。比如，Luminal型乳腺癌，我们都知道这部分患者预后好，但结果其实并不是这样，仍会有一部分患者在10年后复发，这部分患者的远期复发风险同样也值得我们关注。所以，后续的研究中，我们也要加大其它类型乳腺癌的研究力度，使乳腺癌患者的远期复发风险能够降下来，让更多的患者能够获得更加及时有效的治疗。在三阴性乳腺癌中，我们也期待能够发现更多的靶点，从而获得更加有效的治疗。
（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）
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