Quinlan大神nature genetics新作
De novo变异预测好工具CCR
好的工具，让复杂遗传病易于被诊断
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1
二战小故事
战斗机的致命位置到底在哪
二战时期
空战进行的异常激烈
战场双方飞机的损耗量都非常惊人
为了减少损失
美国专门成立了研究小组（1942–1945）
研究飞机的受损情况
即统计飞机受到攻击的部位
研究小组统计了飞机受损情况
发现飞机不同位置受损情况并不一样
一些部位弹孔密集
另一些部位则看起来很少受损
研究小组认为这些部位更容易收到攻击
所以初步决定加固这些认为容易受损的部分
但小组中一位成员
统计学家Abraham Wald提出不同意见
因为现在研究的飞机
都是成功在战场上存活的
而那些被击落的飞机
很可能就是这些看起来不容易受损的地方
遭受了攻击
导致飞机坠毁
所以他认为：
需要加固的不是看起来容易受损的地方
而是看起来不怎么受损的部分
这就是著名的理论
the principles of survival bias
飞机经过改进后
被击落的概率显著降低
Wald也成为了著名的幕后英雄
2
Quinlan大神的CCR工具与
the principles of survival bias的关系
受到这个理论的启发
Quinlan大神思考
“人类基因组上是否也存在这样的脆弱区域”
如果假设正确
那么在正常人群的基因组上
会存在一些观察不到变异的区域
而这些区域出现变异的人群
会患上严重的遗传疾病而不能进入正常人群
恰好正值著名的gnomAD数据库发布
Quinlan便得到了一个非常好的正常人群数据
拿到数据库后
要如何分析呢
是不是需要设计一个很复杂分析模型？
但Quinlan大神设计了一个
非常非常非常粗暴的模型
直接计算gnomAD数据库中相邻变异的距离（同时用测序数据质控和CpG比例引起的变异倾向性做修正）
相对距离越长说明功能越重要
红色区域就是基因的CCR区域
这些区域在gnomAD数据库中
从未出现任何引起蛋白改变的变异
(长度远大于变异间距的期望值7bp)
因此被判定为非常重要的区域
上方红色数字
是clinvar数据库中报道致病变异的次数
有效性的clinvar验证
虽然分析的思路看起来很简单
但结果却出乎意料的优秀
因为通过clinvar数据库验证
CCR分值高的部分
显著聚集了
大量clinvar明确标记pathogenic的变异
保守性与功能域验证
clinvar亲测有效后
Quinlan大神又比较了
CCR与保守性/功能域的一致性
通过与GERP++预测软件和Pfam数据库做比较
发现
高权重的CCR大部分都位于高保守与已知的重要结构域上
而低权重的CCR结论相反
和同类预测软件比较
通过与pLI与MPC软件比较
发现CCR比pLI和MPC找到了更多的区域
而这些多找到的区域
多数通过了clinvar的数据检验
实际数据验证效果
通过对严重的神经性疾病患者数据进行分析
测试数据为5620名患严重神经发育疾病
对照数据为2078名自闭症患者的正常兄弟
这些数据已经由遗传专家
确认致病和良性的de novo变异
比较CCR和其他多个预测软件的结果
发现CCR在预测效果上要明显好于其他软件
3
软件的缺点和局限性
和其他预测软件一样
CCR也不是完美的
也存在缺陷和适用范围
除了要知道
会存在潜在的假阳性和假阴性结果之外
一定要注意使用范围：
只适用于分析早发的严重AD遗传疾病
分析其他类型疾病的效果可能会非常差
因为CCR的思想是
基因组上绝对不能出问题的区域
因此隐性遗传甚至有不完全外显的疾病都不适用
4
个人对文章的看法
Quinlan大神的这个思路
真是非常巧妙
虽然模型看起来非常简单
甚至还不如一个常用的机器学习模型复杂
但却得到了非常好的结果
这足以说明Quinlan大神基因组学功底的深厚
重要的不是模型多复杂
而是对具体问题的理解
同时我觉得也离不开他现所在
yandel实验室的深厚积淀
要知道
这个实验室
可是genome burden test的重要发源地之一
Gemini和VAAST软件便出自此实验室
5
最后
Quinlan大神在文章中说
他会继续改进这个方法
更好的作为遗传学分析的工具
什么？！
你居然不知道Quinlan大神是谁
bedtools了解一下
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