盘点2018 | 叶定伟：2018年前列腺癌进展盘点

【编者按】前列腺癌在全球范围内是导致男性死亡的第二大主要病因，作为严重威胁男性健康的肿瘤得到国际医学界的重视，近来有关前列腺的研究也取得不少重要进展。本文就前列腺癌治疗领域进展进行年度盘点。

分子层面，DNA修复基因受到广泛关注

目前已有不少文献显示转移性前列腺癌、高度恶性前列腺癌、致死性前列腺癌往往伴有BRCA2、BRCA1、ATM等DNA修复基因的胚系突变。在新型内分泌治疗药物已占有重要地位的今天，这些胚系突变是否可以预测其疗效还存在争议。欧洲泌尿外科杂志发表的一项研究通过对172名转移性去势抵抗性前列腺癌患者检测50个DNA修复基因的胚系突变情况，发现存在BRCA/ATM胚系突变的患者对新型内分泌治疗的反应好于没有突变的患者[1]。这种疗效上的差异可能来自于雄激素受体本身促进DNA修复的作用，抑制雄激素受体后肿瘤细胞将更难抵抗DNA修复紊乱带来的细胞死亡。目前复旦大学附属肿瘤医院已开设遗传咨询门诊，对胚系突变特别是BRCA1/2突变的前列腺癌患者提供个体化的诊疗服务。

影像学检查方面，PSMA标记的PET/CT可以更早的发现体内的病灶

在影像学检查方面，转移性前列腺癌以往采用骨扫描、CT或MRI来评估疾病的状态。近年来出现前列腺癌特异性膜抗原（Prostate specific membrane antigen, PSMA）标记的PET/CT可以更早的发现体内的病灶。复旦大学附属肿瘤医院在国内率先引进PSMA技术，有助于对患者更精准的分期从而选择最合适的治疗方法。近期在著名的“核医学杂志”（Journal of nuclear medicine）发表的试验结果显示，PSMA-PET检查结果阴性预示着前列腺窝的挽救性放疗效果更好[2]。该试验纳入了146名接受前列腺根治术后前列腺特异性抗原升高的患者，予以68Ga-PSMA标记的PET/CT检查。PSMA阴性的患者接受挽救性放疗的反应率有85%（23/27），局限于前列腺窝的PSMA阳性患者及淋巴结PSMA阳性患者对挽救性放疗的反应率分别为81%及61%。研究者认为PSMA -PET检查可以预测挽救性放疗的效果。

诊断方面，多参数磁共振靶向前列腺穿刺活检引起越来越多的关注

在诊断方面，多参数磁共振靶向前列腺穿刺活检引起越来越多的关注。能准确的诊断出临床需要干预的前列腺癌（即Gleason评分3+4分及以上）是前列腺穿刺活检的理想目标。此前的文献报道中，是否需要行前列腺穿刺活检主要基于PSA和直肠指检，这可能遗漏临床有意义的前列腺癌，也对低危前列腺癌有过度诊疗之嫌。而在磁共振阴性的患者中，前列腺癌检出率仅为25%，且无一为侵袭性病变。针对前列腺癌患病高危人群，多参数磁共振可作为筛选前列腺穿刺患者的无创手段。新英格兰医学杂志在今年3月报道了来自英国的PRECISION临床试验，探究了多参数磁共振及超声融合靶向穿刺是否比标准的经直肠10~12针穿刺更具优势[3]。PRECISION多中心研究入组了500例临床怀疑为前列腺癌的患者，随机分为标准经直肠穿刺组和磁共振靶向穿刺组。磁共振靶向穿刺组的患者先行多参数MRI，如果有异常，则进一步行磁共振-超声融合靶向穿刺活检，如果无异常则不穿刺活检。结果发现磁共振靶向穿刺可以提高临床有意义的侵袭性前列腺癌的检出率，降低低危、临床无意义前列腺癌的穿刺活检率，减少过度穿刺。复旦大学附属肿瘤医院目前已引进磁共振-超声融合影像，并常规开展磁共振-超声融合穿刺，希望本土化的研究能够获得基于中国人群的相关数据。

寡转移前列腺癌的治疗近来成为热点话题

根据美国Soloway教授的报道，前列腺癌转移灶数目≤5个的患者，其预后明显优于转移病灶数目大于5个的患者。现今多数共识将寡转移性前列腺癌定义为：前列腺癌患者影像学检查发现转移病灶局限于淋巴结或骨骼，不包含内脏转移，且转移病灶数目≤5个。2018年1月临床肿瘤学杂志报道了针对寡转移前列腺癌转移灶治疗的多中心Ⅱ期临床试验[4]。这项Ⅱ期研究纳入了比利时6个医疗中心的62例根治性放疗或根治术后复发转移的前列腺癌患者，转移灶局限于骨和淋巴结且≤3个，患者随访分入两组：一组接受针对转移灶的根治性治疗，包括手术或SBRT的放疗，另一组进行观察随访。以疾病进展至需要内分泌治疗为观察终点。经过3年的随访后，最终发现针对转移灶进行根治性治疗组患者的疾病无进展生存时间更长，开始内分泌治疗的时间更晚。复旦大学附属肿瘤医院也已开展有关前列腺癌寡转移的研究，越来越多的观点认为寡转移是一个相对局限的状态，局部治疗方法可能使部分患者从中受益。

激素敏感的转移性前列腺癌

对于激素敏感的转移性前列腺癌，近年来有诸多知名研究，包括：CHARRTED、LATITUDE、STAMPEDE等，这些研究提升了多西他赛与阿比特龙在激素敏感转移性前列腺癌治疗中的地位。复旦大学附属肿瘤医院也与国际接轨，对合适的患者提早予以多西他赛与阿比特龙治疗。尽管该领域近年来进展很多，但同时也有许多有待解决的问题。多西他赛已经进入我国医保范围，但6个疗程的多西他赛化疗会给患者带来粒细胞缺乏、神经变性、脱发、腹泻、疲劳等不良反应，其中3~4度的粒细胞缺乏可以高达8%~12%。阿比特龙相关的毒副作用相对较低，但是阿比特龙比多西他赛化疗费用更昂贵，而且，长期使用阿比特龙联合强的松治疗，可能会带来目前未知的潜在不良反应。目前尚无明确的分子水平的生物标记物帮助我们预测患者个体更适合哪种治疗方案。另外联合使用多西他赛化疗和阿比特龙治疗是否会进一步提高疗效，有待进一步的临床试验来解答[5]。

非转移性的去势抵抗性前列腺癌

     对于非转移性的去势抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC），此前并没有标准的治疗方法。今年新英格兰医学杂志报道了SPARTAN研究的结果，该研究即阿帕鲁胺治疗非转移性CRPC的随机对照双盲临床研究[6]。这项研究的结果意义非常重大，可能会改写治疗指南。研究纳入了1207例高危的M0 CRPC患者。高危的定义是：雄激素剥脱治疗期间，PSA倍增时间≤10个月。患者按照2:1的比例随机分配到阿帕鲁胺组和安慰剂组。应用阿帕鲁胺240mg每日口服治疗联合雄激素剥脱治疗（Androgen deprivation treatment, ADT）相对于单纯ADT可以延长患者的中位无转移生存时间24.3个月（40.5个月 vs. 16.2个月）。就在该研究发表后不久，美国FDA就批准了阿帕鲁胺的上市，使得它成为第一个治疗非转移性CRPC的药物，同时也是第一个基于无转移生存数据而获批的药物。

治疗非转移性CRPC的另一项随机对照研究是有关恩杂鲁胺的PROSPER研究[7]，结果表明恩杂鲁胺相对于安慰剂也可以延长高风险、非转移性CRPC的无转移生存率。该研究的主要为终点无转移生存期，恩杂鲁胺与ADT联合治疗组为36.6个月，ADT单独治疗组为14.7个月，延长达22个月[HR=0.29（95%CI：0.24~0.35），P＜0.001]。与ADT单独治疗相比，恩杂鲁胺与ADT联合治疗使转移或死亡风险显著降低了71%：恩杂鲁胺与ADT联合治疗组有23%的患者发生转移或死亡，ADT单独治疗组为49%。美国及欧洲今年下半年分别批准恩杂鲁胺的这一新适应症，使其成为首个可同时治疗非转移性和转移性CRPC的口服药物。

在临床试验设计方法学上，今年的新英格兰医学杂志发表了美国食品药品管理局（Food and Drug Administration, FDA）药物评价及研究中心的专家发表的文章[8]，介绍了FDA对于前列腺癌临床研究终点设计的特殊考量，也即SPARTAN和PROSPER研究采用的研究终点。前列腺癌患者生存期很长，再加上现有的多种后续治疗方法可能会给结果带来混杂因素，采用总生存时间作为终点就显得不实用。FDA为此在2011年召开了一次肿瘤药物咨询委员会会议，专门讨论可用于支持药物批准的临床研究终点以及研究设计。大家意识到，从非转移性CRPC过渡到可检出的转移性病变是一件具有临床重要意义的事件。2012年后，多家制药企业设计了采用无转移生存作为首要终点、总生存作为共同首要终点或次要终点的临床试验，以观察对非转移性CRPC的系统疗效。另一项3期临床试验ARAMIS也采用了类似设计，旨在评价雄激素受体抑制剂darolutamide对无转移生存的影响，目前正在进行中。复旦大学附属肿瘤医院承担了多项国内外临床研究，很多研究也是中国区的牵头单位，具有丰富的研究经验，也将为前列腺癌新药的研发做出贡献。

叶定伟

复旦大学附属肿瘤医院副院长、复旦大学前列腺肿瘤诊治研究中心主任，上海市抗癌协会前列腺肿瘤诊治中心主任

中国抗癌协会泌尿肿瘤专业委员会主任委员、中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会副主任委员、中国临床肿瘤学会常务理事和肾癌专家委员会副主任委员、中国抗癌协会家族遗传性肿瘤协作组副主任委员、NCCN肾癌诊治指南中国版编写组副组长、NCCN前列腺癌、膀胱癌和肾癌亚洲共识第二版的编写专家委员会委员、上海市抗癌协会理事长、中国肿瘤医院泌尿肿瘤协作组（UCOG）主任委员、国家卫计委全国县域医疗服务能力提升项目前列腺癌工作专家组牵头人、国家自然科学基金终审专家、中华医学科技奖评委、亚太前列腺癌学会（APPS）执行委员、亚洲冷冻治疗学会副主席。国家卫计委突出贡献医学专家，享受国务院特殊政府津贴。

参考文献

[1]  Antonarakis ES, Lu C, Luber B, et al. Germline DNA-repair Gene Mutations and Outcomes in Men with Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer Receiving First-line Abiraterone and Enzalutamide. EUR UROL. 2018: 36:221

[2]  Emmetthrub EL, Van LP, Nandurkar R, et al. Treatment outcomes from (68)GaPSMA PET CT informed salvage radiation treatment in men with rising PSA following radical prostatectomy: Prognostic value of a negative PSMA PET. Journal of Nuclear Medicine Official Publication Society of Nuclear Medicine. 2017: 58:117-196683

[3]  Kasivisvanathan V, Rannikko AS, Borghi M, Panebianco V, Mynderse LA. MRI-Targeted or Standard Biopsy for Prostate-Cancer Diagnosis.:

[4]  Ost P, Reynders D, Decaestecker K, et al. Surveillance or Metastasis-Directed Therapy for Oligometastatic Prostate Cancer Recurrence: A Prospective, Randomized, Multicenter Phase II Trial. Journal of Clinical Oncology Official Journal of the American Society of Clinical Oncology. 2017: 36:O2017754853

[5]  Sartor O, Johann S. De Bono. Metastatic Prostate Cancer. The New England Journal of Medicne. 2018: 378:645-57

[6]  Smith MR, Saad F, Chowdhury S, Oudard S, Hadaschik BA. Apalutamide Treatment and Metastasis-free Survival in Prostate Cancer. 2018: 378:1408-18

[7]  Hussain M, Fizazi K, Saad F, Rathenborg P, Shore N. Enzalutamide in Men with Nonmetastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer.:

[8]  Beaver JA, Kluetz PG, Pazdur R. Metastasis-free Survival-A New End Point in Prostate Cancer Trials.

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