上海交通大学附属胸科医院 韩宝惠
编者按：近年来，随着分子检测的普及，越来越多的少见及罕见突变在临床诊疗中被发现。这一类型的突变有什么特点？又应该如何治疗？今天，我们将为大家分享来自上海交通大学附属胸科医院韩宝惠教授的报告，敬请关注。
肿瘤是异质性极强的疾病，这体现在不同的患者可以由不同的驱动突变而导致疾病的发生、发展。在肺癌领域，已经确认近10种驱动基因突变，在中国人群中，EGFR突变率最高，约为40%。其它少见/罕见突变，包括ALK、ROS1、KRAS、BRAF、HER-2、RET及MET基因的突变率均小于10%，甚至多数突变频率少于5%，另有近20%的患者目前尚未发现明确的驱动基因突变。考虑到我国较大的发病人群基数，尽管这些驱动基因检出率较低，但仍然是一个值得探索及关注的领域。
看点
一
非经典突变的流行病学数据
EGFR的突变通常发生在18-21外显子上，其中19号外显子缺失（19del）及21号外显子L858R点突变是最常见的突变类型，约占整个EGFR突变的85%以上，这部分患者对TKI类药物响应良好，因此称之为经典突变。目前针对经典突变已经有了第一、二、三代治疗药物。一代治疗药物包括吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼，既往10项多中心、大型、前瞻性研究证实一代治疗药物可以给患者带来约10个月的无进展生存时间（PFS）；二代治疗药物包括阿法替尼及达克替尼，其中位PFS分别为11个月和14个月；而三代药物目前仅有奥西替尼上市，一线治疗的中位PFS约为18个月。TKI类药物的应用已经大大改善了患者的预后，目前患者整体的OS已经从化疗时代的1年左右提高到目前的40个月左右。而今年ASCO会议上公布的一线化疗联合靶向治疗的数据，患者中位的OS达到了52.3个月。除上述两种突变外，18-21外显子上还存在其他的突变，主要包括18G719X、E709X、Del18，19外显子上的Ins19、20外显子上的Ins20、S768I，21外显子上的L861Q及复合突变，这些突变所占的比例相对较小，且类型多样，因此对他们的了解不如对经典突变那么深入。
由我本人作为主要研究者的IGNITE研究[1]，前瞻性分析了亚太及俄罗斯地区晚期NSCLC患者中EGFR突变的分子流行病学情况。研究预计入组3500例患者，实际入组3382例患者，其中亚太地区入组2410例患者，俄罗斯入组972例患者。结果显示，亚太地区非经典突变约占整个EGFR突变谱的10.9%，在高加索人群占18.8%，进一步分析发现，在亚裔人种，约4.2%的非经典突变可通过外周血的检测发现，而高加索人种未能否通过外周血检测到非经典突变。目前这项研究成果已经在《lung cancer》杂志全文发表。除了前瞻性研究外，我们还借助于上海市胸科医院较大的病人量，对非经典突变展开了真实世界的大样本研究[2]。从2011年1月到2017年1月，我们共筛查了16840例患者，5898例EGFR阳性患者中，非经典突变有498例，占比8.4%。这是目前为止样本含量最大的真实世界研究。另外一项来自台湾的研究则回顾性分析了该医院1632例进行EGFR检测的患者[3]，发现840例EGFR阳性患者中，非经典突变（除19del及L858R之外的其他突变）有130例，占比15.5%。Lux-Lung系列研究的事后分析同样针对非经典突变进行了探索[4]，在接受阿法替尼治疗的600例患者中，75例患者携带非经典EGFR突变，约占整个EGFR突变谱的12%。我们需要注意的是，部分研究中，EGFR的检测方法采用的是ARMS法，而ARMS法仅能涵盖特定的29种突变，对于其他的突变是无法检测的，因此基于ARMS法检测的数据有可能偏于保守。今年ASCO会议上公布的一项研究采用全基因组测序 (CGP) 分析1233例非Del19/L858R突变，结果发现非Del19/L858R的 “罕见突变”占23%，这是一个较高的比例[5]。因此部分学者认为这些突变应当称为“非经典突变”而非“罕见突变” 。由于很多类型的非经典突变均可以对TKI的治疗产生响应，对他们的漏失有可能使患者错失接受靶向治疗的机会，因此NCCN指南建议，对腺癌、大细胞肺癌或非小细胞肺癌-非特指类型（NSCLC-NOS），应使用涵盖更多突变类型的检测方案，以对这部分患者进行有效识别。
对这部分内容进行小结：回顾性研究发现非经典突变在所有EGFR突变中占比10.7-16%左右；基于二代测序的检测技术可发现越来越多的非经典EGFR突变种类，甚至有报道认为这一比例达23%；EGFR非经典突变主要包括20ins、G719X、de novo T790M、L861Q及复合突变等。
看点
二
TKI对非经典突变的疗效
对于非经典突变，一代、二代及三代TKI类药物应当如何合理应用？是否需要根据不同的突变亚型选择不同的治疗药物呢？既往我们整理了我院携带复合突变且一线接受一代TKI类药物的患者资料[2]。在51例符合入组标准的患者中，我们根据患者的基因突变状态分为4组：A组为携带19del及21L858R两个经典突变的患者，这部分患者接受一代TKI类药物治疗的中位PFS达到了18.2个月；B组患者为经典突变的基础上引入一个非经典突变，比如19del+21L861Q，这部分患者接受一代TKI治疗的PFS为9.7个月，也就是说，对于这部分患者，在经典突变的基础上引入一个非耐药的非经典突变，不会明显改变其对一代TKI类药物的敏感性；C组患者是携带两个非经典突变的患者，如18G719X+20S768I，这部分患者的PFS约为9.6个月，也就是说两个非经典突变若联合出现的话，接受一代TKI类药物的疗效与携带单个经典突变的患者相似；D组是同时携带原发性耐药突变和敏感突变的患者，如20T790M+21L858R，这部分患者接受一代TKI类药物治疗的PFS仅为1.4个月，也就是说对于这部分患者，即使存在敏感突变，一代TKI类药物的治疗仍然是无效的。除了复合突变外，国内其他同行也报道了单个非经典突变的疗效，携带18G719X突变的患者接受一代TKI 治疗的PFS分别为11.6个月，而携带20插入及原发性T790M突变的患者对一代TKI均表现为耐药[6]；既往还有研究专门聚焦于20外显子的不同突变类型，除了携带单个20S768I突变的患者，其客观缓解率（ORR）稍好一点外，另外两种突变：20外显子插入和20T790M突变的患者其ORR均在10%以下。Lux-Lung系列研究的事后分析为这一领域提供了为数不多的前瞻性研究数据。尽管这仅仅是一项事后分析，但仍然为我们提供了重要的信息。与一代TKI类药物一样，针对T790M和20外显子插入这两个传统的耐药突变，二代阿法替尼也没有太好的治疗效果，其中位PFS分别为2.9个月和2.7个月，而针对其他单个非经典突变，数据则十分令人惊喜，携带18G719X、20S768I和21L861Q的患者接受阿法替尼治疗后的PFS可分别达到13.8个月、14.7个月和8.2个月，从数据上优于一代TKI类药物[4]。这是否意味着针对这些非经典突变，二代阿法替尼的疗效优于一代的治疗效果呢？为了回答这个问题，既往一项回顾性研究对比了二代TKI 和一代TKI 对非经典突变疗效差异，结果发现，除20插入外，阿法替尼治疗非经典突变的PFS为11个月，远远优于一代TKI类药物的3.6个月，如果患者伴有19del或21L858R等经典突变，则PFS为8.2个月[7]。因此这项研究也提示我们，对于单个非耐药的少见突变，阿法替尼似乎是一个更合理的治疗选择。除一代和二代药物外，三代药物治疗非经典突变的疗效如何呢？2018年ASCO年会上公布了一项奥希替尼治疗非经典EGFR突变NSCLC的开放标签、多中心、Ⅱ期、单臂研究[8]，共入组了36例患者，ORR仅为50%，中位PFS为9.5个月，这一数据远远不如奥西替尼治疗经典突变那样令人深刻。进一步亚组分析发现，携带18G719X、20S768I和21L861Q的患者，其6个月的PFS率基本一致，均在75%左右。
奥西替尼对20T790M具有良好的阻断作用，AURA3研究发现，对于继发性T790M突变的患者，其中位PFS约为10个月，而对于原发性T790M突变的患者其疗效如何呢？2016年欧洲肺癌大会（ELCC）公布了AURA研究中携带原发性T790M突变的患者接受奥西替尼治疗的效果，发现5例患者的疗效评估均为PR，且中位缓解持续时间（DoR）均超过了12个月。既往，我们也同样对原发性/获得性T790M突变患者进行了整理，发现携带原发性T790M复合突变患者，接受奥西替尼治疗的PFS为17.0个月，大于继发性患者的10.0个月，但携带继发性T790M复合突变患者OS为50.4个月，大于原发性患者的29.9个月[9]。除T790M突变外，发生于20外显子的另外一个常见耐药突变是插入突变，Poziotinib 是一个专门针对20插入突变设计的小分子TKI，其IC50值远远低于厄罗替尼、阿法替尼及奥西替尼。2017年世界肺癌大会公布的一项数据显示，Poziotinib 治疗携带20外显子插入的患者，ORR达73% (8/11)，从而为这部分患者的治疗提供了新的选择[10]。
看点
三
小 结
非经典突变在所有EGFR突变中占比10.7-16%，通过测序技术可发现更多非经典突变，比例占整个EGFR突变谱达23%；一代TKI对携带敏感突变的复合突变，G719X及21L861Q有效，但对20S768I的疗效尚需更多数据；二代EGFR-TKI对G719X、S768I、L861Q以及复合突变，更广谱, 真实世界研究显示相比一代TKI显著提高PFS；三代EGFR-TKI在小样本II期研究显示出一定的治疗效果，但仍需验证。Poziotinib为携带20插入突变的患者提供了新的治疗选择。携带原发性T790M突变的患者应当首选三代治疗药物。
参考文献
1.Han B et al. Lung Cancer. 2017;113:37-44
2.Han B et al. Cancer. 2018;124:2399-2406
3.Shen et al. Lung Cancer.2017;110:56.
4.Yang et al. Lancet Oncol.2015;16:830
5.Lgnatius SH, et al. 2018 ASCO. Abastract No 9040
6.Tu HY, et al. Lung Cancer. 2017;114:96-102
7.Shen et al. Lung Cancer.2017;110:56.
8.Lopes G, et al. 2017 ASCO. Abstract No 9050.
9.Han B et al. Int J Cancer. 2018 Nov 25 published online
10.Elamin et al.2017 WCLC, Abstract ID 10369
韩宝惠教授
上海市胸科医院呼吸内科 主任
CSCO抗肿瘤血管靶向治疗专委会 主委
亚太生物免疫学会肿瘤分会 主委
上海市医师学会呼吸分会 副会长
上海市抗癌协会 副理事长
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