王殊*，刘淼
北京大学人民医院乳腺中心
*通讯作者
转移性三阴性乳腺癌（雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体2阴性）患者的总生存期在过去20年没有任何延长。2019年2月21日出版的《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表的《sacituzumab Govitecan-hziy治疗难治性转移性三阴性乳腺癌》论著，介绍了抗体-药物偶联物sacituzumab govitecan-hziy在治疗该型乳腺癌取得的可喜进展。在此，我们邀请北京大学人民医院乳腺中心王殊教授团队对此点评。点击本文开头图片，直达《NEJM医学前沿》微信小程序全文翻译。
三阴性乳腺癌是一种侵袭性强、预后差的乳腺癌亚型，占全部乳腺癌的15~20%，一旦出现复发转移，其中位生存期不足一年。治疗效果的不理想，很大程度是由于该种类型乳腺癌不像其它亚型的乳腺癌具有疗效确定且已获批的靶向药物。
虽然近些年来针对晚期三阴性乳腺癌有一些新的研究，包括聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂，免疫检查点抑制剂，周期蛋白依赖激酶（CDK）抑制剂等[1]，但PARP抑制剂只针对于有BRCA基因突变的患者， PD-1或PD-L1抑制剂单药的治疗效果并不佳，还需要与化疗合用，而其他治疗手段在很大程度上还处于探索阶段。因而对于晚期三阴性乳腺癌，目前的治疗主要还是依赖于单药或联合细胞毒药物的治疗，常用的药物包括蒽环、紫杉醇、铂类或其他抗代谢及抗微管类药物。
正因为有治疗的困难，才需要更多的努力和研究。IMMU-132-01研究正是在这样的背景下所进行的一项有意义、有创新而又成功的临床研究。
IMMU-132-01是一项1/2期、单臂、多中心的临床研究，研究对象全部为至少接受过一线治疗的晚期三阴性乳腺癌患者。2017年报告的69例转移性三阴性乳腺癌患者的初步结果显示，使用sacituzumab govitecan-hziy（IMMU-132）这种抗体药物偶联物进行治疗，有30%的患者获得疾病缓解，包括19例部分缓解和2例完全缓解，缓解中位持续时间为8.9个月（95% CI，6.1~11.3个月），临床获益率为43%，中位总生存时间（OS）为16.6个月（95% CI，11.1~20.6个月）[2]。
此次在NEJM报告的研究结果是对试验纳入标准进行修正后的数据，要求入组患者因转移性三阴性乳腺癌接受过至少2线的治疗，之后接受sacituzumab govitecan-hziy治疗，观察其疗效及安全性。108例入组患者的缓解率为33.3%，缓解持续时间为7.7个月（95% CI，4.9~10.8个月），临床获益率为45.4%，中位总生存期为13.0个月（95% CI，11.2~13.7）。
这是全球第一个针对晚期三阴性乳腺癌使用抗体药物偶联物单药治疗的前瞻性临床研究，虽然没有对照组，但单从治疗结果看，治疗效果还是很令人鼓舞的。
抗体药物偶联物（ADC）是肿瘤治疗中一种较新的药物，sacituzumab govitecan-hziy属于第二代ADC。一个ADC包括了一个单克隆抗体和与之结合的一个化学药物，抗体特异性结合于细胞的某个蛋白或受体，使得化学药物内在化从而发挥作用。这类药物主要用于恶性肿瘤的治疗，目的在于使得药物能够选择性作用于肿瘤细胞而避免对正常组织的伤害，并且能够提高肿瘤细胞内的药物浓度而降低药物的副反应[3]。
乳腺癌治疗领域最著名的ADC药物是用于HER2过表达晚期乳腺癌的T-DM1, 临床试验证实该药物与常规治疗手段相比，能够提高患者的无进展生存期（PFS）和OS [4]。
T-DM1的成功启发了三阴性乳腺癌靶向治疗的新思路。sacituzumab govitecan-hziy是ADC技术在乳腺癌治疗上的又一项应用，它是人源化抗滋养层细胞表面抗原2（Trop-2）单克隆抗体hRS7 与SN-38（伊立替康的活性代谢产物，拓扑异构酶I抑制剂）的偶联物。Trop-2在许多上皮癌包括乳腺癌，尤其是三阴性性乳腺癌中过表达，并能够刺激癌细胞生长。将Trop-2抗体与SN-38偶联后不仅能够使得SN-38更精准的作用于肿瘤细胞，减少副反应，还能够使得作用于肿瘤细胞的SN-38浓度最高到达使用伊立替康时的136倍[5]。
IMMU-132-01临床研究的数据也证实，与伊利替康相比，sacituzumab govitecan-hziy在最常见的副反应粒细胞减少和腹泻的发生率和严重程度上都明显降低。可见，作为一种新型的低毒有效的治疗药物，sacituzumab govitecan-hziy为晚期三阴性乳腺癌的靶向治疗开辟了新的方向。
针对最适宜的人群给以最精准的靶向治疗是所有乳腺癌靶向治疗所追求的方向。但是对于三阴性乳腺癌，目前还没有找到像雌激素受体和HER2那样如此具有特异性的靶点，Trop-2能否作为三阴性乳腺癌的最理想治疗靶点，还有待更多的研究数据验证。
IMMU-132-01研究在初期对69例病例的报告中提到了检测标本Trop-2表达的情况，69例患者有48例检测了Trop-2表达情况，其中60%检测的原发灶，40%检测的转移灶，88%的患者有Trop-2中到强度的表达，而这部分患者的PFS有明显延长的趋势（中位PFS 7.1 vs 3.1个月；P=0.019）[2]。但在此次研究结果报告中，虽然病例数增多了，但并没有提到Trop-2的检测和表达情况，而这恰恰是我们最为关心的。
期待未来有关sacituzumab govitecan-hziy的更进一步研究能够为我们提供更为详尽的关于Trop-2靶点与治疗效果相关性的数据，也能为其治疗效果提供更为有力的证据。
ADC治疗是一种非常好的治疗手段，将其应用于三阴性乳腺癌治疗更是一个非常精巧的设计。IMMU-132-01研究向我们展示了sacituzumab govitecan-hziy这种全新的ADC药物在晚期三阴性乳腺癌治疗中的初步成果，也让我们在对抗难治性三阴性乳腺癌的征途上看到了新的希望。
专家介绍
王殊，医学博士，主任医师，教授。现任北京大学人民医院乳腺中心主任，博士生导师。2006年美国MD Anderson肿瘤中心访问学者，2007年美国UMASS肿瘤中心博士后。擅长乳腺癌综合治疗。开展荧光示踪前哨淋巴结活检，对其可行性、操作规范进行了深入研究，证实其在中国乳腺癌患者中安全可靠，有显著优势。中国临床肿瘤学会乳腺癌专业委员会常委，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委，中华医学会外科学分会乳腺学组委员，中国医师协会乳腺疾病专业委员会常委兼秘书长，中国医师协会乳腺疾病培训专家委员会常委。承担多项国家自然科学基金，在国外及国内核心期刊发表文章数十篇。
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参考文献
[1] Li Z, Qiu Y, Lu W, et al. Immunotherapeutic interventions of triple negative cancer. J Transl Med 2018;16:147.
[2] Bardia A, Mayer IA, Diamond JR, et al. Efficacy and safety of anti-Trop-2 antibody drug conjugate sacituzumab govitecan (IMMU-132) in heavily pretreated patients with metastatic triple-negative breast cancer. J Clin Oncol 2017;35:2141-8.
[3] Nagayama A, Ellisen LW, Chabner B, et al. Antibody-drug conjugates for the treatment of solid tumors: clinical experience and latest developments. Targ Oncol 2017;12:719–39.
[4] Junutula JR, Flagella KM, Graham RA, et al. Engineered thio-trastuzumab-DM1 conjugate with an improved therapeutic index to target human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer. Clin Cancer Res 2010;16:4769–78.
[5] GoldenbergDM,CardilloTM,GovindanSV, et al. Trop-2isanoveltarget for solid cancer therapy with sacituzumab govitecan (IMMU-132), an antibody-drug conjugate (ADC). Oncotarget 2015;6:22496–512.
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