背后的故事：非小细胞肺癌一线单药免疫治疗的探索

整理：肿瘤资讯

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免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1已成为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）继化疗、靶向治疗之后重要的治疗手段。中国的免疫治疗元年也基于纳武利尤单抗在NSCLC二线的适应证获批而开启。从大趋势上讲，NSCLC的免疫治疗不断经历着从二线、一线到更早期的探索，各种研究纷至沓来。在信息数据洪流的席卷之下，仔细去解读和思考这些重要研究带给我们的启示显得弥足珍贵。广东省人民医院、广东省肺癌研究所肺外科的江本元教授就为我们带来了他的思考与分享，故事先从NSCLC一线免疫检查点抑制剂单药治疗的研究开始说起……

               

江本元

教授、医学博士

广东省人民医院、广东省肺癌研究所肺外科
广东省胸部疾病学会免疫分会常委
吴阶平模拟医学部胸外科学组青年委员
主持广东省自然基金和国家自然科学基金面上项目各1项

KEYNOTE-024与KEYNOTE-042研究

KEYNOTE-024是帕博利珠单抗头对头对比传统化疗用于一线PD-L1≥50%的晚期NSCLC患者的随机对照研究，结果显示帕博利珠单抗相比化疗，无进展生存（PFS）分别为10.3个月和 6.0个月（HR=0.50，P＜0.001），总生存时间（OS）延长了近16个月。在客观缓解率（ORR）方面，帕博利珠单抗单药与化疗相比分别为45%和28%（P＝0.0011）。之后帕博利珠单抗尝试扩大免疫单药受益人群，即在PD-L1阳性（PD-L1＞1%）的人群中进行探索，KEYNOTE-042研究应运而生。 

KEYNOTE-042研究是一项用于比较帕博利珠单抗单药与含铂双药化疗效果和安全性的多中心，随机、开放标签Ⅲ期研究。其首要评估终点是PD-L1不同表达水平[肿瘤比例评分（TPS）≥50%， TPS≥20%， TPS≥1%]人群的OS。2018年ASCO公布了其结果，在PD-L1 TPS≥50%的患者，中位OS分别是20.0个月和 12.2个月，死亡风险降低了31%。

研究人群进一步拓宽到PD-L1≥1%的人群，中位OS分别是16.7个月和 12.1个月，死亡风险降低了19%。

但是探索性分析PD-L1表达水平在1%~49%这部分人群OS是没有统计学差异的（13.4 个月vs 12.1个月，HR= 0.92， 95% CI 0.77~1.11）。

再来看一下PD-L1在两个治疗组的表达分布情况。

值得关注的是该研究中TPS≥50%的患者占比46.9%，单药帕博利珠单抗在PD-L1≥1%整体人群的OS获益，有可能主要是由PD-L1≥50%的人群驱动的，其对于TPS 1%~49%的患者的疗效可能还需要进一步商榷。

一线PD-L1≥50%人群免疫治疗疗效评估

KEYNOTE-024研究结果显示帕博利珠单抗对比化疗，OS分别为30.0个月和14.2个月（HR=0.63, 95%CI 0.47~0.86, P<0.002），PFS 分别为10.3个月和6.0个月(HR=0.50, 95%CI 0.37~0.68, P<0.001）。KEYNOTE-042的 OS和PFS数据分别为20.0个月和12.2个月(HR= 0.69, 95%CI 0.56~0.85, P=0.0003），7.1个月和6.4个月（HR=0.81, 95%CI 0.67~0.99, P=0.017）。单从数值上来看，KEYNOTE-042的PFS和OS也并未重复KEYNOTE-024的结果。而从KEYNOTE-042 的OS曲线来看，起始部分曲线交叉，是否意味着在部分PD-L1≥50%患者单药治疗比化疗疗效更差？还是因为免疫治疗起效较晚所致呢？此外，具体患者的临床特征等信息还需要进一步分析。

临床试验之外，2018年WCLC上一项多中心回顾性研究口头汇报了PD-L1表达TPS≥50%晚期NSCLC一线接受帕博利珠单抗治疗的生存分析，研究共入组150例患者，结果显示中位OS为20.6个月（16.0~33.6个月），TPS在75%~100%患者的OS优于50%~74%的患者（33.6个月和20.6个月，HR=0.66，95%CI 0.38~1.13，P=0.11）。总体人群的ORR为37.4%，TPS 50%~89%和90%~100%患者的ORR分别为25.2%和 55.0%（P=0.0005）。 真实世界的PD-L1≥50%数据与KEYNOTE-042的结果更为相似，并且从ORR和OS在不同PD-L1表达水平亚组的数据看到，PD-L1在90%~100%的患者是最主要获益的部分。

再回首——CheckMate-026研究

提及NSCLC一线免疫检查点抑制剂的单药探索，我们不得不再次想到CheckMate-026研究，同为一线单药探索，结果有所不同，可能的原因有哪些？在扩大人群（入选人群同为PD-L1≥1%）的KEYNOTE-042与CheckMate-026中我们一窥端倪。

CheckMate -026 vs KEYNOTE-042

上图是研究设计，下表概括了两个研究中的关键差异点，这些差异是否会对研究结果带来影响，我们可以逐一解析。

1. 研究终点：CheckMate-026为PD-L1≥5%患者的PFS，最终的生存数据PFS未达到统计学差异，KEYNOTE-042的主要研究终点为PD-L1 TPS≥50%、≥20%、≥1%亚组的OS，该研究达到了OS的统计学差异，但是在PFS，帕博利珠单抗治疗对比化疗同样是阴性的。结合免疫治疗的获益特征以及一系列PD-1/PD-L1抑制剂在NSCLC二线的单药研究，或许将PFS设置为首要研究终点时很难达到理想的状态。

2.PD-L1≥50%的患者比例：CheckMate-026研究中纳武利尤单抗治疗组PD-L1≥50%患者的比例为32%，而化疗组为47%。在KEYNOTE-042中免疫和化疗组均是47%。结合KEYNOTE-024和KEYNOTE-042两个研究在PD-L1≥50%患者中的优势获益，CheckMate-026中PD-L1≥50%患者在两组中的分布不均就显得更不利于纳武利尤单抗。

3.研究组间的治疗方案交叉： KEYNOTE-042不允许两个治疗组间的交叉；而CheckMate-026允许化疗组患者进展后交叉到免疫治疗组，在研究中交叉比例高达57.5%，加之研究外交叉，总的比例高达60.3%。在肿瘤学随机对照试验中，为患者提供在疾病进展中从另一组接受治疗的机会是解决伦理问题的常规做法，但是研究组间的交叉通常也会带来试验组患者OS获益的稀释。所以综合CheckMate-026研究中化疗组的高比例交叉以及第二部分PD-L1强阳性患者更多分布于化疗组（32% 和47%）的特征，很可能会进一步对纳武利尤单抗的OS获益带来稀释。 

NSCLC的免疫治疗进展迅速，在“新鲜期”之外，仔细解读每个研究，探讨同一药物在不同临床及真实世界研究间数据是否一致，同一类型的不同单抗在相似设计的研究中结果为何不同也是我们应该关注和深入思考的重要部分。临床研究设计的细节差异、入选人群的特征差异等那些故事背后的故事或许告诉我们免疫治疗没那么简单：一刀切不够，一锤定音也不行。

               

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