本文作者：Vv
2020年5月，美国食品药物管理局（FDA）宣布，批准Nivolumab（简称O药）+ipilimumab（简称Y药）用于成人转移性或复发性，且无EGFR、ALK基因变异的非小细胞肺癌一线治疗，医学历史迎来了晚期非小细胞肺癌去化疗时代的“第一春”。现实世界中越来越多人加入了“双免疫”的实践队列，少部分人获得了可观的疗效，而大部分则是在还没搞清楚试验临床背景和适应症的前提下，盲目追求“双免疫”长DOR(疾病缓解时间)、高CR（完全缓解）率的持久效果，徒劳无功，有的甚至付出了惨痛的代价。
双免疫“PD1+CTLA-4”真的适合每一个渴求治愈的患者吗？
随着CheckMate-227、CheckMate-9LA临床数据公布带来的震撼和喜悦逐渐褪去，我们是时候反思，这种双免疫联合的方案是否真的适合每一个晚期非小细胞肺癌患者，或者说，如何筛选双免疫治疗中真正的优势人群？希望这篇文章，可以刷新大家对“双免疫选择”更深刻的思考。
我们先来看一段2020年11月9日来自默克公司，关于停止KEYTRUDA（简称K药）联合Y药临床试验的官宣。
MSD默克公司（NYSE:MRK）今天宣布，将停止KEYNOTE-598 （NCT03302234），这是一项随机、双盲、三期研究KEYTRUDA的三期试验，该试验与ipilimumab（Yervoy®）联合使用，与KEYTRUDA单药疗法相比，该疗法是针对转移性非小细胞肺患者的一线治疗肿瘤表达PD-L1 [TPS]≥50%，且无EGFR或ALK基因突变异常的癌症（NSCLC）。默克公司根据一个独立的数据监测委员会（DMC）的建议，中止了这项研究，该委员会认为合并后的收益/风险状况不支持继续进行试验。在中期分析中，与单独使用KEYTRUDA和ipilimumab相比，联合使用KEYTRUDA和ipilimumab在总体生存率（OS）或无进展生存率（PFS）方面没有增加益处，这是研究的双重主要终点。未观察到KEYTRUDA单药治疗的新的安全性信号，但是与KEYTRUDA单药治疗相比，KEYTRUDA和ipilimumab联合使用与3-5级不良事件（AEs）、严重不良事件（AEs）以及导致停药或死亡的不良事件的发生率较高有关。默克公司将通知研究人员DMC的建议，并且DMC建议参与研究的患者停止使用ipilimumab/安慰剂治疗。
默克研究实验室临床开发主管Roy Baynes博士称“我们进行了KEYNOTE-598，目的是明确探讨我们的anti-PD-1疗法KEYTRUDA与ipilimumab相结合是否为转移性非小细胞肺癌患者单独使用KEYTRUDA治疗提供了额外的益处，很明显，在这项研究中，添加ipilimumab并没有增加临床益处，但确实增加了毒性，KEYTRUDA单药治疗肿瘤表达PD-L1的转移性非小细胞肺癌仍然是治疗的标准。”
虽然临床细节尚未公布，但从默克针对KEYNOTE-589终止K联合Y药试验的宣文中，我们至少获得了一个明确的信息——“无EGFR/ALK突变的晚期非小细胞肺癌患者且表达PD-L1 [TPS]≥50%的晚期非小细胞肺癌患者，一线使用K+Y方案，不仅OS（总生存期）、PFS（无进展生存期）没有获益，反而增加了治疗副作用毒性及死亡风险”。
这不难让我们联想到刚刚捷报频传的O+Y，同样是双免疫组合“PD1+CTLA-4”，每种PD1单抗类药物、联合作用和效果是不同的。O+Y 具有独特的互补作用机制，其中O药恢复肿瘤T细胞功能,Y药诱导新生抗肿瘤T细胞反应，包括记忆性T细胞的增加，O+Y提高了黑色素瘤、肾癌、和NSCLC患者的长期生存率，弥补了O药在转移性NSCLC一线中的空白。值得思考的是，这种明显互补机制是否仅限于O药？而K药并不需要？CheckMate-227虽然整体显著提高了晚期非小细胞肺癌患者的CR率和生存期，但当我们细分人群，PDL1高表达的患者，在一线选择上真的是联合越多效果越好吗,Y药（CTLA-4）到底是锦上添花还是画蛇添足？
我们一起来回顾一下KEYNOTE-024（K药）和 CHECKMATE-227（O+Y）在临床数据中的细节。
KEYNOTE-024
2020年9月MSD默克宣布了关键的3期KEYNOTE-024试验的五年生存结果，该试验表明，在肿瘤表达PD-L1（肿瘤比例评分[TPS]≥50%)且无EGFR或ALK基因突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者中，使用K药作为一线治疗与化疗相比，具有更持续，长期的生存益处和持久的反应。5年间，接受KEYTRUDA治疗的患者（31.9%；n=154)的总生存率是化疗（16.3%；n=151)的两倍。k药还较化疗降低了38%(HR=0.62[95%CI，0.48-0.81)的死亡风险，中位OS为26.3月对13.4个月。
CHECKMATE227
CHECKMATE227研究结果显示PD-L1≥1%的患者，双免疫联合治疗组3年生存率达到33%，化疗组为22%。PD-L1＜1%的患者3年生存率也达到了34%，证实了无论PD-L1表达如何，双免疫联合治疗都比现有的传统化疗要好。PD-L1≥50%患者中，纳武利尤单抗+Ipilimumab组与化疗组相比，两组中位OS为21.2个月 vs 14.0个月（HR=0.70），中位PFS为6.7个月 vs 5.6个月（HR=0.62），两组1年PFS率分别为41%和15%，2年PFS率分别为31%和5%。
虽然两项研究并非头对头试验，入筛人群和试验背景存在一定差异，缺乏严谨性，但仍然可以引发一些思考，Vv将两项研究多年来的观察数据进行了分层整理，对于Y药联合的选择上，有一些自己的观点供大家参考。
PD-L1≥50%患者中，CHECKMATE227研究O+Y 与化疗组相比，两组中位OS为21.2个月 vs 14.0个月（HR=0.70），中位PFS为6.7个月 vs 5.6个月（HR=0.62）；KEYNOTE-024研究单药K药和含铂化疗一线治疗组对比，中位OS分别为26.3个月vs 13.4个月（HR=0.62），单K的OS、HR明显优于O+Y。在PDL1高表达一线的选择上，K单药仍是高效低毒的首选。
PD-L1≥1%的患者，CHECKMATE227研究中O+Y组2年生存率达到40%，中位OS为17.1个月。KEYNOTE-042研究中TPS≥20%、TPS≥1%的KEYTRUDA组2年生存率分别为41%、39%中位OS分别为17.7个月、16.7个月。O+Y对比K药 2年结果研究结果并未展现出明显的生存期优势，双免疫毒性更为明显。
PD-L1＜1%的患者，3年生存率达到了34%，证实了无论PD-L1表达如何，双免疫联合治疗都比现有的传统化疗要好（此对比仅限于化疗和单O组）。
PD-L1＜1%的患者，可能才是PD1+CTLA-4双免疫联合治疗中最大赢家。
“Less is more” OR “The more the better”
K药在PD-L1≥50%的患者一线治疗中，已经展现出明显的优势，或许并不依赖Y药的辅助作用，而Y药在CHECKMATE227研究中的互补作用，弥补了O药一线单药临床失败中的不足。CHECKMATE227是与单O和化疗对比，如果是与K和联合化疗相比，是否也能展现出一线选择的明显优势呢？从商业上说，不管K单药批准表达大于50%，还是K+化疗批准一线，都已经覆盖了相应人群，停止K+Y对一线NSCLC格局没有影响。
虽然O药与Y药联合应用已在某些适应症中得到批准，但支持这些批准的研究在很大程度上并没有将联合应用与PD-1单药疗法进行比较。百时美施贵宝报告了CheckMate-915的最新结果，是一项关于辅助性黑色素瘤的3期研究，直接比较了Y药联合PD-1疗法与单独PD-1疗法,在去年发布的两份独立新闻稿中，该公司宣布，该研究没有在所有人群或肿瘤表达PD-L1<1%的患者中达到其共同的主要终点。同样，Durvalumab联合Tremelimumab（PDL1+CTLA-4）的非小细胞肺癌临床无论是一线还是后线、无论是TMB还是PDL1表达分层均以失败告终。基于循证医学证据，目前临床双免疫相关研究，各种组合依然参差不齐，疗效十分有限。
“PD1/PDL1+CTLA-4”双免疫神话，并非坐而论道，还需要更多更充分的证据，通过细分Biomaker筛选出优势人群，精准治疗。在医学的发展史中，任何新技术、新组合，在实际应用层面都需要经过时间的打磨和临床的反复验证，从而精炼、升华。我们需要谨慎看待目前医药市场上火热的“免疫联合治疗”手段，许多组合并没有科学依据，甚至说是在“碰运气”，希望研究者能再搞清楚几条像PD1/PDL1这样的通路，从根本上解决免疫逃逸因素，从而真正的改善晚期癌症患者的生存期，而不是在原有的基础上反复摩擦。
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