[01]
多中心研究：利用下一代测序(NGS)探究在奥希替尼原发耐药的中国EGFR T790M + 非小细胞肺癌患者中潜在的耐药机制
Abstract-1140P-Potential resistance mechanisms using next generation sequencing from Chinese EGFR T790M + non-small-cell lung cancer patients with primary resistance to osimertinib: A multicenter study
研究背景：
奥希替尼是第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂，已被证实对EGFR敏感突变或T790M突变的晚期肺癌患者有显著临床获益。然而，约5%-15% EGFR T790M突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者对奥希替尼原发耐药，其背后耐药机制未知。
研究方法：
本研究总共纳入117名IIIb-IV期EGFR-T790M突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者，在使用奥希替尼原发或获得性耐药后行肿瘤活检或血浆cfDNA突变检测，样本涉及FFPE、血清和胸腔积液。利用靶向NGS检测患者的基因突变情况。
研究结果：
研究发现，经奥希替尼治疗的117名IIIb-IV期EGFR-T790M突变的NSCLC患者中， 82.91%(97/117)产生获得性耐药，7.69%(9/117）表现原发性耐药。
在这9名原发性耐药患者中，EGFR敏感突变和T790M 突变都仍然存在，不同的患者中出现其它不同的突变，如MET扩增、BCL2L11缺失、ERBB2扩增、PTEN突变、EZH2突变等。同时，TP53、APC、STK11和其它基因突变也被检测出，这些突变在获得性耐药患者中也存在。
[图1] 9名EGFR-T790M突变的NSCLC对奥希替尼原发耐药患者的基因突变图谱
研究结论：
EGFR-T790M原发耐药机制可能是高度异质性的，MET扩增、BCL2L11缺失、ERBB2扩增、PTEN突变、EZH2突变都可能是导致EGFR-T790M NSCLC患者对奥希替尼原发耐药的分子机制，需要进一步研究来探索原发耐药问题。
[02]
ctDNA在EGFR突变患者诊断和监测过程中的应用
Abstract-28P-Applicability of ctDNA at diagnosis
and during the monitoring of EGFR mutated patients
研究背景：
EGFR激活突变的鉴定作为治疗靶点能够改变NSCLC患者的治疗方法。液体活检是一种可重复及微创的检测EGFR突变的新方法，可作为预后和监测的生物标志物。本研究旨在，探究NSCLC患者诊断和随访中ctDNA中EGFR突变状态，能否作为基于组织分子谱分析的补充或替代。
研究方法：
本研究纳入了20例EGFR突变的晚期NSCLC患者，分别在诊断、随访和疾病进展等时间点收集血液样品。从血浆中提取CtDNA，通过BEAMing dPCR (SysmexVR) 检测EGFR突变。组织和血浆EGFR之间突变状态的一致性计算为：阳性血浆样本数量/阳性组织样本的总数。在血液首次发现T790M突变的病例，将会在影像学确定进展时进行比较分析。
研究结果：
研究共分析了来自20名患者的262份血浆样本，75％患者为女性， 60％从未吸烟，随访中位期18个月(范围：5.13-61.77)。血浆和组织之间EGFR del19和L858R一致性(PPA)为75％；在12例患者中原发性突变的清除发生在EGFR TKI启动的前四到八周。此外，8名患者在有影像学进展时检测到耐药突变T790M(66％)，其中大多数肿瘤再次出现敏感突变。其中6名患者在早于影像学进展证据平均16周检测到血浆T790M阳性。这些结果表明定期监测ctDNA EGFR状态可以提供有关诊断、TKI治疗有效或耐药的信息。
研究结论：
cfDNA中EGFR突变的分析具有重要的临床应用价值，并且可以成为诊断和TKI耐药机制早期检测的替代生物标志物。
[03]
循环肿瘤DNA(ctDNA)分析 用于监测ALK + 非小细胞肺癌(NSCLC)患者对ensartinib的反应和耐药性
Abstract-1120P-Circulating tumor (ct) DNA analysis to monitor response and resistance to ensartinib in patients (pts) with ALK+ non-small cell lung cancer (NSCLC)
研究背景：
具有间变性淋巴瘤激酶(ALK)重排的NSCLC的患者受益于ALK酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)；然而，大多数患者最终发生获得性耐药。耐药突变的鉴定影响随后的治疗，但通常需要侵入性再次活检。本研究评估ctDNA分析的效用和纵向监测反应以及在强效的第二代ALK TKI治疗期间检测耐药突变的能力。
研究方法：
本研究在使用ensartinib治疗开始和治疗期间收集血液样品。使用Resolution Biosciences靶向杂交捕获测序方法检测分析血浆样品和肿瘤组织，进行一致率比对和功效评估，功效评估包括反应率(RR)和中位无进展生存期(mPFS)。
研究结果：
截至2018年4月1日，研究分析了76例ALK + NSCLC患者的基线血浆样品。ALK融合的检测血浆和组织分析之间存在较高的一致率20/22(91％)。
69例疗效评估患者中，17例(24％)检测出EML4-ALK变异体1(V1)，7例(10％)检测出V3，12例(17％)为非V1 或非V3融合。相比V3融合，ensartinib在V1融合患者中的RR和mPFS更为有利(V1 vs V3分别为9/17 [53％] vs 1/7 [14％]和8.2 vs 1.9个月)，其他EML4-ALK变体的患者总体RR为7/12(58％)。
[图2] 不同EML4-ALK变异体患者接受ensartinib后的mPFS曲线图
在11例患者中纵向血浆样品分析中，通常在临床反应期间检测到ALK融合的等位基因频率(AF)降低，随后在疾病进展之前出现AF升高或ALK新突变。
[图3] 临床反应不同时期ALK融合的等位基因频率(AF)变化
研究结论：
总体而言，数据表明血浆ctDNA分析能够识别出ALK阳性NSCLC的亚组患者，其可以从ensartinib获得临床益处。此外，在治疗期间对ctDNA的连续监测提供了一种跟踪肿瘤反应并识别获得性耐药的突变图谱的方法。
知识要点回顾
1. EGFR-T790M原发耐药机制可能是高度异质性的，MET扩增、BCL2L11缺失、ERBB2扩增、PTEN突变、EZH2突变都可能是奥西替尼原发耐药的分子机制，需要进一步研究来探索原发耐药问题。
2. cfDNA中EGFR突变的分析具有重要的临床应用性，可以成为诊断和TKI耐药机制早期检测的生物标志物。
3. 血浆ctDNA分析能够识别出从ensartinib获益的ALK阳性NSCLC的亚组患者，并在治疗期间作为一种方便的方法来跟踪肿瘤反应并识别获得性耐药的突变图谱。
参考来源：
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