“时间对我来说是一把双刃剑——每天都带我走出上一次癌症复发的低谷，但同时也带我走进下一次癌症复发，直至死亡。”——保罗·卡拉尼什《当呼吸化为空气》
作为一名从耶鲁大学医学院毕业的神经外科医生，保罗·卡拉尼什36岁时被诊断为表皮生长因子受体（EGFR）突变肺癌晚期，从发现→治疗→复发→治疗→死亡，整个过程只有22个月，即将抵达人生巅峰的保罗，生命就这样戛然而止……
如何攻克非小细胞肺癌（NSCLC）患者三代EGFR-TKI耐药难题可谓是全球肺癌领域专家学者重点关注的话题。5月31日，美国临床肿瘤学会年会（ASCO 2019）在芝加哥如期举行，在第一天下午的首场专题报告中，就有多位专家为我们带来最前沿的相关研究进展，赶紧来一睹为快吧。
肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，大部分患者在确诊时已处于晚期。EGFR在NSCLC发展过程中起重要作用，EGFR突变阳性患者对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）有很好的反应性，但大部分接受第一、二代EGFR-TKI 治疗的患者在10-12 月后会出现耐药。以奥希替尼为代表的第三代 EGFR-TKI 为晚期NSCLC耐药治疗带来了曙光，却也不可避免9-13个月无疾病进展期（PFS）后耐药的发生。
如何延缓耐药？还得从机制探索开始
第一、二代EGFR-TKI治疗出现耐药最常见的机制为EGFR 基因20外显子T790M 突变，奥希替尼的出现为此类患者提供了新选择、新希望。目前相关研究发现第三代EGFR-TKI耐药机制极其多样复杂，主要包括EGFR再次突变（C797S、L718Q），旁路活化（MET及HER2扩增、RAS-MAPK活化、PIK3CA活化突变），表型转化（小细胞肺癌转化、上皮细胞-间充质转化）等，充分体现了肿瘤的异质性。
EGFR阳性肺癌的治疗模式
其中，基因位点扩增是EGFR-TKI耐药的重要机制之一，尤以MET基因扩增最为常见。MET是一种跨膜酪氨酸激酶受体，结合配体后可活化多种信号通路，影响细胞的增殖、生存及抗凋亡水平，进而导致细胞增长活化、恶变和侵袭能力增强。HER家族则包括EGFR、HER2、HER3和HER4，这些受体活化形成二聚体同样可活化下游通路，控制细胞增生和转移。
攻克第三代EGFR-TKI耐药，
未来将何去何从？
第三代EGFR-TKI一线治疗EGFR突变或二线治疗T790M突变，均具有显著的疗效与良好的安全性，攻克第三代EGFR-TKI耐药是进一步延长晚期NSCLC患者生存期的关键任务，本次ASCO大会上，我们欣喜地看到了很多第三代EGFR-TKI耐药后相关新药的早期报道，并获得了令人兴奋的研究数据。
JNJ-372
JNJ-372是一种新型的EGFR/C-MET双特异性抗体，此次I期临床试验旨在评估其安全性、药代动力学和初步疗效，共纳入116例NSCLC患者（97%为EGFR突变）。其结果显示，最常见的不良反应为皮疹（59%）、输液相关反应（58%）、甲沟炎（28%）和便秘（22%），3级以上不良反应发生率为34%（8%为治疗相关）。整体来说，JNJ-372具有可控的安全性，对于第三代EGFR-TKI耐药的患者[16/58(28%)部分缓解]和20外显子插入突变[8/27(30%)部分缓解]的NSCLC患者有一定疗效。
U3-1402
U3-1402是一种新型的靶向HER3蛋白的抗体耦联药物，此次I期临床试验旨在评估其安全性和治疗EGFR-TKI耐药患者的初步疗效。研究共纳入15例患者（其中10例19外显子缺失，5例L858R突变）。其结果发现，所有级别的治疗相关不良事件≥20%，主要包括恶心（60%）、呕吐（40%）、疲劳（33%）、食欲下降（27%）和脱发（20%）。在13例疗效可评估患者中2例部分缓解，肿瘤分别缩小了44%、67%。
随着EGFR-TKI在肺癌治疗中的广泛应用，如何优化三代药物耐药后续治疗方案是临床实践中亟待突破的重要问题，从以上两个利用新作用机制的抗体表现来看，第三代EGFR-TKI绝非“无药可续”，不断加深对耐药机制的认识可帮助患者探索更好的治疗策略。此外，目前两项研究都是样本量较小的I期临床试验，我们期待未来不断扩展的深入研究提供更具指导意义和参考价值的疗效与安全性数据。
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