2019V2版NCCN指南解读
青岛市即墨人民医院肿瘤二科
摘要：结肠癌术后辅助化疗如何管理？现主要依据NCCN结肠癌指南（2019V2版），并依据CSCO结直肠癌指南（2019版）及个人经验做一下总结。
结肠癌术后辅助化疗如何管理？根据NCCN指南，结肠癌辅助化疗，需要考量下列因素：临床分期(TNM分期)，高危因素，分子分型，患者年龄，患者身体状况，合并基础疾病等。
先将患者进行分组，为便于管理可将患者分为10大组（个人经验）：
◇1.Tis，N0，M0（0期）
◇2.T1, N0, M0（I期）
◇3.T2, N0, M0（I期）
◇4.T3, N0, M0，且MSI-H 或 dMMR（低危II期）
◇5.T3, N0, M0，且MSS 或pMMR且无高危因素（普危II期）
◇6.T3, N0, M0，有高危因素（高危II期）
◇7.T4，N0, M0，且MSI-H 或 dMMR（预后好的高危II期）
◇8. T4，N0, M0，MSS 或 pMMR（高危II期）
◇9. T1-3, N1（低危III期）
◇10. T4, N1-2; 任何T , N2（高危III期）
II期患者，有自己独立的高危因素，例如T4,脉管浸润，神经浸润，送检淋巴结不足12枚，切缘安全距离不够，切缘情况不明，切缘阳性。（便于记忆，“三不”不足，不够，不明）
当然，这些高危因素I期患者，III期患者也可能存在，但这些高危因素不影响或不改变I期，III期患者的治疗，故I期，III期患者制定治疗方案时不需考量这些因素。
III期患者有自己特有的高危因素，III期的危险分层是按照TN的早晚分的。低危III期就是病情偏早的患者，即T1-3N1的患者；高危III期即病情偏晚的患者，即T4N1-2及任何TN2患者。
指南很宽泛，取舍在医生。
0期、I期结肠癌患者辅助化疗管理相对简单，因为不需要辅助化疗，单纯观察即可。
最复杂的是II期结肠癌辅助治疗。II期结肠癌辅助治疗如何管理？原则如下：
●在II期结肠癌患者的辅助治疗中，尚未证明在5-FU/亚叶酸钙中增加奥沙利铂有生存获益。FOLFOX对于存在多个高危因素的II期患者是合理的选择，但不适用于低风险和一般风险的Ⅱ期结肠癌患者。
●对于70岁或70岁以上的II期结肠癌患者，尚未证明在5-FU/亚叶酸钙中增加奥沙利铂有生存获益。
NCCN指南对高危II期推荐的选择有卡培他滨单药化疗，有FOLFOX,CAPEOX的两药化疗，还有第3个选择，即观察。从观察到两药化疗，选择的跨度很大，的确宽泛，给医生较多的选择，看起来是好事，但这也给医生出了难题，需要医生根据自己的判断来选择合适的方案。
II期患者，NCCN指南算法中分为3组，CSCO指南则明确分为3组，第1组，T3N0M0,且MSI-H或dMMR患者，为低危II期，这是II期患者中预后最好的，这组患者不能从氟尿嘧啶单药化疗中获益，并且可能受损。不需要辅助化疗。
第2组，为T3N0M0,且MSS或pMMR,且无高危因素患者，为普危II期，这组患者预后中等，治疗选择有2个，①观察，或②卡培他滨或5-FU/亚叶酸钙单药化疗。
第3组，为T3N0M0且pMMR伴有高危因素和T4N0M0且MSS或pMMR的患者，为高危II期，预后较差，治疗选择有3个，①. 卡培他滨或5-FU/亚叶酸钙单药化疗；②.FOLFOX,或CAPEOX的两药化疗；③.观察。
另外，高危II期中有1个例外，即T4，N0, M0，且MSI-H 或 dMMR患者（预后好的高危II期），NCCN指南对这组患者推荐观察，不推荐辅助化疗。（本人经验为便于管理，将上述3组+1个例外称为“3+1”模式）
III期结肠癌辅助治疗如何管理？
III期结肠癌辅助治疗原则如下：
●对于III期结肠癌患者，FOLFOX优于5-FU/亚叶酸钙。对于III期结肠癌患者，卡培他滨/奥沙利铂优于微量泵泵入5-FU/亚叶酸钙。
●对于III期结肠癌患者，卡培他滨似乎等效于微量泵泵入5-FU/亚叶酸钙。
●对于70岁或70岁以上的III期结肠癌患者，尚未证明在5-FU/亚叶酸钙中增加奥沙利铂有生存获益。
●对于T1-3, N1（低危III期）患者，CAPEOX方案辅助化疗3个月无病生存期非劣效于辅助化疗6个月；FOLFOX方案辅助化疗3个月对比辅助化疗6个月的非劣效尚未证实。对于T4, N1-2或任何T,N2（高危III期）患者， FOLFOX方案辅助化疗3个月无病生存期劣效于辅助化疗6个月；CAPEOX方案辅助化疗3个月对比辅助化疗6个月的非劣效尚未证实。3+级神经毒性的发生率对比，接受3个月辅助化疗的患者低于接受6个月辅助化疗的患者（FOLFOX：3% vs. 16%；CapeOx ：3% vs. 9%）。
NCCN指南对低危和高危III期患者推荐的方案是一样的，区别在于化疗的时限不同。低危和高危的患者都推荐应用下列3组方案，①.CAPEOX，或②.FOLFOX，或③.卡培他滨或5-FU。
CAPEOX和FOLFOX方案均为首选。
低危III期（T1-3, N1），若应用CAPEOX方案，则化疗时限为3个月；若应用FOLFOX方案，则推荐3-6个月，6个月是1类推荐，3个月是2A类推荐；若应用卡培他滨或5-FU方案，则推荐化疗6个月。
高危III期（T4, N1-2; 任何T,N2），若应用CAPEOX方案，则化疗时限为3-6个月，6个月是1类推荐，3个月是2A类推荐；若应用FOLFOX方案，则6个月；若应用卡培他滨或5-FU方案，则推荐化疗6个月。
表1，结肠癌辅助化疗
临床分期 | 病理分期 | 辅助治疗 |
0期 | Tis，N0，M0 | 观察 |
I期 | T1, N0, M0 | 观察 |
T2, N0, M0 | 观察 | |
IIA期 | T3, N0, M0且MSI-H 或 dMMR（低危II期） | 观察 |
T3, N0, M0且MSS 或pMMR且无高危因素（普危II期） | 观察 | |
卡培他滨 或 5-FU/亚叶酸钙 | ||
T3, N0, M0有高危因素（高危II期） | 卡培他滨 或 5-FU/亚叶酸钙 | |
FOLFOX 或 CAPEOX | ||
观察 | ||
IIB，IIC （高危II期，除外MSI-H 或 dMMR患者） | T4,N0,M0， 且MSI-H 或 dMMR（预后好的高危II期） | 观察 |
T4,N0,M0，MSS 或 pMMR（高危II期）， | 卡培他滨 或 5-FU/亚叶酸钙 | |
FOLFOX 或CAPEOX | ||
观察 | ||
低危 III期 | T1-3, N1 | 首选CAPEOX (3个月) |
首选FOLFOX (3–6个月) (6个月为1类) | ||
其它选择包括：卡培他滨(6个月) 或 5-FU/LV (6个月)，限不适合应用奥沙利铂者 | ||
高危 III期 | T4, N1-2; 任何T , N2 | 首选CAPEOX (3–6个月) (6个月为1类) |
首选FOLFOX (6个月) (1类) | ||
其它选择包括：卡培他滨(6个月) 或 5-FU/LV (6个月) ，限不适合应用奥沙利铂者 |
常用的结肠癌术后辅助化疗方案
氟尿嘧啶为基础的单药方案：
卡培他滨
卡培他滨每次 1250mg/m 2 ，每日 2次，口服，第 1~14 天
每 3 周重复，共 24 周
简化的双周 5-FU 输注 /LV 方案（sLV5FU2）
LV 400mg/m 2 静脉滴注 2h，第 1 天
随后 5-FU 400mg/m 2 静脉推注，然后 1200mg/（m 2 ·d）×2d，持续静脉输注（总量 2400mg/m 2 ，
输注 46~48h）
每 2 周重复，共 24 周
联合化疗方案：
CapeOx（又称 XELOX）
奥沙利铂 130mg/m 2 ，静脉输注 2h，第 1 天
卡培他滨每次 1000mg/m 2 ，每日 2次，第 1~14 天
每 3 周重复，共 24 周
mFOLFOX6
奥沙利铂 85mg/m 2 静脉输注 2h，第 1 天
LV 400mg/m 2 静脉输注 2h，第 1 天
5-FU 400mg/m 2 静脉推注，第 1 天，
然后 1200mg/（m 2 ·d）×2d，持续静脉输注
（总量 2400mg/m 2 ，输注46~48h）
每 2 周重复，共 24 周
下面对结肠癌辅助化疗常见问题做一下解答
◇1问：NCCN指南是否对I期结肠癌患者推荐辅助化疗？
答：否。I期结肠癌患者不需要任何辅助治疗。
【参考文献】NCCN指南2019V2版，P62，MS-13
◇2问：NCCN指南是否对T3, N0, M0且MSI-H或 dMMR的低危II期结肠癌患者推荐辅助化疗？
答：否。T3, N0, M0且MSI-H 或dMMR的低危II期结肠癌患者不需要任何辅助治疗，观察即可。
【参考文献】NCCN指南2019V2版，P62，MS-13
◇3问：那些患者属于低危II期结肠癌患者？
答：NCCN指南没有对低危II期结肠癌做出明确定义，但是对高危II期结肠癌做出了明确定义，故推断低危II期结肠癌就是没有下列不良预后特征的II期结肠癌，不良预后特征包括：T4肿瘤（IIB/IIC期）；低分化组织学（不包括那些是MSI-H的肿瘤）；淋巴血管侵犯；PNI（神经周围浸润）；肠梗阻；局部穿孔或切缘较窄，切缘不确定或切缘阳性；或送检的淋巴结不足（<12枚）。
CSCO指南对II期患者提出高危因素、低危因素和普危因素的概念，高危因素包括：T 4 、组织学分化差（3/4级，不包括MSI-H者）、脉管浸润、神经浸润、术前肠梗阻或肿瘤部位穿孔、切缘阳性或情况不明、切缘安全距离不足、送检淋巴结不足12枚。
低危因素指 MSI-H（微卫星高度不稳定性）或 dMMR（错配修复功能缺失）。
普危因素指既没有高危因素也没有低危因素者。
◇4问：那些患者属于高危II期结肠癌患者？
答：高危II期结肠癌定义为具有下列不良预后特征的II期结肠癌，不良预后特征包括：T4肿瘤（IIB/IIC期）；低分化组织学（不包括那些是MSI-H的肿瘤）；淋巴血管侵犯；PNI（神经周围浸润）；术前肠梗阻或肿瘤部位穿孔，切缘阳性或情况不明、切缘安全距离不足；或送检的淋巴结不足（<12枚）。
【参考文献】NCCN指南2019V2版，P62，MS-13
◇5问：组织学低分化对于MSI-H的II期结肠癌是高危因素吗？
答：不是。对于MSI-H的II期结肠癌组织学低分化不是高危因素。应该注意的是，对于MSI-H的II期肿瘤患者，低分化组织学不被视为高风险特征。
【参考文献】NCCN指南2019V2版，P65，MS-16
◇6问：NCCN指南是否推荐对低危、普危II期患者应用FOLFOX方案？
答: 否。NCCN指南专家组基于MOSAIC研究的结果及奥沙利铂为基础的化疗的长期后遗症，不认为FOLFOX（输注5-FU，LV，奥沙利铂）是无高危特征II期患者辅助治疗的适当选择。
【参考文献】NCCN指南2019V2版，P62，MS-13
◇7问：NCCN指南是否推荐对低危、普危II期患者应用含奥沙利铂的方案？
答: 否。
◇8问：NCCN指南是否推荐对高危II期结肠癌患者应用含奥沙利铂的方案？
答：是，NCCN指南推荐高危II期结肠癌患者可以应用含奥沙利铂的方案，如FOLFOX, 或 CAPEOX。实际上，NCCN指南对高危II期患者推荐的治疗选择包括3类，1.单药化疗，推荐应用5-FU/LV,卡培他滨；2.两药方案，推荐应用FOLFOX, 或CAPEOX；3.单纯观察也是一种选择。
◇9问：II期结肠癌患者辅助化疗获益有多大？
答：II期结肠癌患者辅助化疗，对生存率的提高不超过5%。一般风险Ⅱ期结肠癌患者预后良好，因此辅助治疗的可能获益很小。
【参考文献】NCCN指南2019V2版，P43，COL-F；P64，MS-15
◇10问：NCCN指南对III期结肠癌患者辅助化疗推荐的首选方案是什么？
答：NCCN指南对III期结肠癌患者辅助化疗首选推荐含奥沙利铂的方案，包括3 个月的CAPEOX 或 3 – 6个月的
FOLFOX(6个月为1类推荐)，CAPEOX和FOLFOX并列为首选。不含奥沙利铂的方案仅限于患者不适合应用奥沙利铂的情况下。
◇11问：NCCN指南对低危和高危III期结肠癌患者辅助化疗的推荐有什么区别？
答：NCCN指南对低危和高危III期结肠癌患者辅助化疗推荐的化疗方案是一样的，区别在于化疗时限的不同。低危III期，若应用CAPEOX，3个月即可。高危III期，若应用CAPEOX，推荐3-6个月，但1类推荐化疗6个月。
低危III期，若应用FOLFOX，推荐3-6个月，但1类推荐化疗6个月。高危III期，若应用FOLFOX，只有一个选择即 1类推荐化疗6个月。
◇12问：NCCN指南采信的II期结肠癌患者辅助化疗为阴性结果的研究有哪些？
答：2015年对25项高质量研究的荟萃分析结果显示，未接受辅助治疗的II期结肠癌患者的5年DFS为81.4%（95%CI，75.4-87.4），而接受辅助治疗的II期结肠癌患者的5年DFS为79.3%（95%CI，75.6-83.1）。另一方面，对于III期结肠癌患者，接受辅助化疗5年的DFS为63.6%（95%CI，59.3-67.9）,未接受辅助化疗的患者，5年的DFS为49.0%（95%CI，23.2-74.8）。这些结果表明，辅助治疗对淋巴结阳性高危患者的益处更大。
【参考文献】NCCN指南2019V2版，P63，MS-14
◇13 问：NCCN指南采信的II期结肠癌患者辅助化疗为阳性结果的研究有哪些？
答：QUASAR研究表明，与未接受辅助治疗的患者相比，接受5-FU/LV治疗的II期患者有虽然小但有统计学意义的生存获益（2年复发率为0.71；95%可信区间为0.54-0.92；P=0.01）。然而，在这项研究中，大约64%的患者的淋巴结样本少于12个，因此可能实际上是具有高风险疾病的患者，他们更可能受益于辅助治疗。
【参考文献】NCCN指南2019V2版，P63，MS-14
◇14问：NCCN指南采信的不支持奥沙利铂应用于II期结肠癌患者辅助化疗的研究有哪些？
答：
●1.MOSAIC试验最近的探索性分析结果显示，随访6年，对II期患者FOLFOX相对于5-FU/LV没有显著的DFS获益（HR，0.84；95%CI，0.62–1.14；P=0.258）。随访更长时间后，II期亚组中10年OS无差异（79.5%对78.4%；HR，1.00；P=0.98）。此外，接受FOLFOX治疗的高危II期患者与接受5-FU/LV输注的患者相比，DFS没有改善（HR，0.72；95%CI，0.50–1.02；P=0.063）。此外，总体而言，在II期患者或具有高风险特征的II期患者中没有发现OS获益。
●2. C-07研究。
◇15问：NCCN指南推荐对II期结肠癌患者做辅助化疗更多是基于临床研究还是传统观念？
答：总的来说，NCCN专家组支持2004年ASCO专家组的结论，认为将III期疾病辅助治疗相对获益作为II期疾病进行辅助化疗的间接证据是合理的，特别是对高风险特征的患者。也就是说，III期结肠癌患者进行辅助化疗获益，可以将此结论挪用于II期结肠癌患者。所以，NCCN指南推荐对II期结肠癌患者做辅助化疗更多是基于传统观念。
【参考文献】NCCN指南2019V2版，P64，MS-15
◇16问：多大比例的结肠癌是由林奇综合征发展而来的？
答：在林奇综合征患者中发现MMR基因MLH1, MSH2, MSH6, 和/或PMS2 或 EpCAM的种系突变，2%-4%的结肠癌病例是由这种突变引起的。
【参考文献】NCCN指南2019V2版，P65，MS-16
◇17问：MMR基因缺陷在结直肠癌中发生比例为多少？
答：据报道，体细胞MMR缺陷发生在约19%的结直肠癌中。而另一些人则报道了与MLH1基因失活相关的MLH1基因启动子的甲基化，发生在多达52%的结肠肿瘤中。MMR基因突变或这些基因的修饰（如甲基化）可导致MMR蛋白缺乏和MSI。
【参考文献】NCCN指南2019V2版，P65，MS-16
◇18问：MSI-H肿瘤在II期、III期、IV期结肠癌中各占多大比例？
答：来自PETACC-3试验的数据表明， MSI-H肿瘤在II期比III期中更常见，II期肿瘤为22%，III期肿瘤为12%（P<0.0001）。在另一项大型研究中，以MSI-H为特征的IV期肿瘤的百分比仅为3.5%。这些结果表明MSI-H（即dMMR）肿瘤发生转移的可能性降低。
【参考文献】NCCN指南2019V2版，P65，MS-16
◇19问：MSI-H 是一个肿瘤预后标志吗？
答：是。事实上，大量证据表明，在II期疾病患者中，MMR蛋白表达不足或MSI-H肿瘤状态是一个预示结果好的预后标志。
【参考文献】NCCN指南2019V2版，P65，MS-16
◇20问：MSI-H 能预示结肠癌辅助化疗的有效性吗？
答：一些研究对此问题的回答为“是”，另一些研究回答为“否”。
一些研究表明，MMR蛋白表达不足或MSI-H肿瘤状态可能是一个预示II期结肠癌患者单独使用氟嘧啶辅助治疗获益降低和可能有害的预测标志（apredictive marker）。一项回顾性研究，包括II期和III期疾病患者的长期随访，根据MSI肿瘤状态进行评估，表明那些以MSI-L或MSS为特征的患者在5-FU辅助治疗中预后得到了改善。然而，以MSI-H为特征的肿瘤患者术后5-FU化疗并未显示出统计学上的显著获益，相反，其5年生存率低于单独接受手术的患者。同样，Sargent等人对辅助研究汇总数据的另一项回顾性研究结果表明，在以dMMR为特征的肿瘤中，5-FU辅助化疗似乎对II期疾病患者有害，但对III期疾病患者没有害。
然而，与Sargent等人的研究结果相比，来自QUASAR研究的1913例II期结直肠癌患者最近的一项研究，其中半数患者接受了辅助化疗，显示尽管dMMR具有预后作用（dMMR肿瘤的复发率为11%，而pMMR的复发率为26%），它不能预测化疗是否获益或是否有害。最近对CALGB9581和89803研究患者的研究得出了类似的结论。
MMR状态可预测II期结肠癌患者的预后，但不能预测辅助治疗﹝伊立替康加5-FU/LV（IFL方案）﹞是有益还是有害。
Ⅱ期MSI-H肿瘤患者预后良好，不能从5-FU辅助治疗中获益，低危Ⅱ期MSI-H肿瘤患者不宜进行辅助治疗。应该注意的是，对于MSI-H的II期肿瘤患者，低分化组织学不被视为高风险特征。
【参考文献】NCCN指南2019V2版，P65，MS-16
◇21问：老年结肠癌患者辅助化疗是否获益？
答：人群研究发现辅助化疗对老年结肠癌患者有益。总的来说，5-FU/LV作为辅助治疗对老年和年轻患者的益处和毒性似乎相似。
【参考文献】NCCN指南2019V2版，P67，MS-18
◇22问：老年结肠癌患者辅助化疗中加入奥沙利铂是否获益？
答：70岁及以上患者在5-FU/LV中增加奥沙利铂的益处尚未在II期或III期结肠癌中得到证实。
【参考文献】NCCN指南2019V2版，P67，MS-18
◇23问：结肠癌术后辅助化疗什么时候开始？
答：NCCN指南推荐只要患者医学上合适，就应该尽早进行辅助治疗。
CSCO指南推荐术后身体恢复后应尽快开始辅助化疗，一般在术后 3 周左右开始，不应迟于术后 2 个月。
◇24问：结肠癌术后延迟辅助化疗对患者治疗结果有影响吗？
答：一项涉及15000多名患者的10项研究的系统回顾和荟萃分析研究了切除术后辅助治疗时机的影响。分析结果表明，化疗每延迟4周，OS就会下降14%，这表明，只要患者医学上合适，就应该尽早进行辅助治疗。这些结果与其他类似的分析结果一致。此外，国家癌症数据库对7794例II期或III期结肠癌患者进行的回顾性研究发现，手术和辅助治疗之间的延迟超过6周可降低调整临床、肿瘤和治疗相关因素后的生存率。荷兰癌症登记处对6620名III期结肠癌患者的另一项回顾性研究也发现，切除术后8周开始辅助治疗生存率变差。
◇25问：结肠癌辅助化疗那些药物不推荐应用？
答：CSCO指南：除临床试验外，不推荐在辅助化疗中使用如下药物：伊立替康、替吉奥、TAS-102、所有的靶向药物（包括贝伐珠单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗、阿柏西普、瑞戈非尼、呋喹替尼等）和所有的免疫检查点抑制剂（pembrolizumab 和 nivolumab 等）。
MLH1 | MSH2 | PMS2 | MSH6 | 结果 |
+ | + | + | + | pMMR |
- | + | - | + | dMMR |
+ | + | - | + | dMMR |
+ | - | + | - | dMMR |
+ | + | + | - | dMMR |
- | + | - | - | dMMR |
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