晚期肝癌药物研究有哪些新进展？未来治疗的发展方向是什么？请看复旦大学附属肿瘤医院孟志强教授的精彩观点~
卡瑞利珠单抗二线单药治疗晚期肝癌Ⅱ期研究数据突出，客观缓解率（ORR）为13.8%，6个月总生存（OS）率为74.7%。
卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的Ⅰ期临床试验中，阿帕替尼250mg/天联合卡瑞利珠单抗200mg q2w的治疗方案组，治疗晚期肝癌ORR达50%。联合治疗将为晚期肝癌患者带来新的希望。
未来，源自恒瑞，更多中国患者数据，卡瑞利珠单抗将在肝癌中进行更多的治疗模式的探索。
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晚期肝癌药物研究屡屡受挫，
未来之路究竟指向何方？
肝细胞癌（HCC）是目前我国第四位的常见恶性肿瘤及第三位的肿瘤致死病因，每年发病46.6万人，死亡42.2万人，发病数和死亡数均位居全球第一。
在过去的很长一段时间里，晚期肝癌都与“绝症”一词划上了等号。孟志强教授坦言：“由于我国肝癌患者大多为乙肝病毒感染相关性肝癌，预后较差，且我国肝炎的防控与筛查仍有不够完备的地方，多数患者在诊断时已为晚期，治疗效果不理想。而且目前晚期肝癌治疗的疗效有限。过去国内外学者进行了大量的艰苦探索，但进展缓慢，效果并不理想。直到2007年靶向药物索拉非尼上市，才为晚期肝癌患者提供了一个可选择的治疗手段，但其总体的治疗有效率仍然较低。从2007年往后十余年里，针对晚期肝癌的药物也没有在疗效上取得较大的突破。”
靶向治疗迟迟难以取得突破，研究者转而往其他方向寻找出路。孟志强教授介绍：“免疫治疗的进展让肝癌及其他肿瘤的治疗迎来了新的时代。与既往药物直接杀灭肿瘤细胞的思路不同，免疫治疗通过恢复T细胞活力增强免疫系统杀伤肿瘤的能力。”
我国创新免疫药物上市，
为晚期肝癌患者带来新希望
肝癌治疗的未来之路，究竟指向何方？在免疫治疗领域，还有哪些新药在肝癌相关研究中取得了进展？
2019年5月，我国创新型PD-1单抗药物卡瑞利珠单抗正式获批上市。孟志强教授对卡瑞利珠单抗的上市表示衷心的祝贺。他认为：“卡瑞利珠单抗的上市，标志着我国自主研发的药物在肿瘤免疫治疗中取得的又一次进步，为临床科室医生的‘武器库’中再添一项抗癌利器，并有望在未来为中国广大肝癌患者带来新的福音。”
在去年的欧洲临床肿瘤学会（ESMO）年会上，卡瑞利珠单抗二线单药治疗HCC的临床Ⅱ期研究公布结果。孟志强教授自豪地表示：“过去靶向药物治疗晚期肝癌，ORR往往低于10％，而卡瑞利珠单抗的单药研究结果显示，这种药物的疗效突破了10％达到了13.8％，无疑是一大进步。”
卡瑞利珠单抗二线单药治疗HCC的临床Ⅱ期研究纳入了接受过索拉非尼和（或）奥沙利铂为主的系统化疗治疗失败或不可耐受的220例晚期肝细胞癌患者，随机分为两组，分别接受卡瑞利珠单抗 3 mg/kg q2w或q3w治疗。研究主要终点为ORR及6个月时的OS率，次要终点包括疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、疾病进展时间（TTP）、无进展生存期（PFS）、OS 及安全性。
研究结果表明，对既往索拉非尼或以奥沙利铂为主的治疗失败或不耐受的晚期肝癌患者，采用卡瑞利珠单抗进行二线及二线以上治疗的有效性较高。即使在受试者基线状态更差的情况下，卡瑞利珠单抗也显示出了与其他二线治疗药物可比的疗效（ORR为13.8%）及6个月的生存获益（OS率为74.7%）。
该研究是截至目前全球范围内PD-1/PD-L1抑制剂二线及以上治疗晚期HCC患者样本量最大的Ⅱ期临床研究，也是针对乙肝病毒相关肝癌患者规模最大的临床研究。
据悉，近日恒瑞公司已向国家临床药监局提交了注射用卡瑞利珠单抗的肝细胞癌Ⅱ期临床试验报告，申请扩增肝细胞癌适应证，已获审评中心受理并纳入拟优先审评品种公示名单。
但孟志强教授也指出，13.8％的数字还只是起点。目前有研究显示，相比于卡瑞利珠单抗单药治疗晚期肝癌，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗，可能进一步提升治疗成功率。
联合用药疗效高达50％，
或将成未来治疗方向
孟志强教授介绍道：“基于目前已获得的研究结果，阿帕替尼/卡瑞利珠单抗联合用药不仅在疗效取得了很大的突破，而且在安全性方面亦有出色的表现。综合研究数据与临床实践经验看来，联合用药将是未来晚期肝癌治疗的发展方向。”
动物实验表明，低剂量阿帕替尼联合PD-1/PD-L1抑制剂，能诱导肿瘤内异常血管正常化， 逆转免疫抑制微环境，具有协同增效的作用。NCT02942329研究是卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用于肝癌、胃癌、胃食管结合部癌的Ⅰ期临床试验，结果表明：阿帕替尼250mg/天联合卡瑞利珠单抗200mg，每2周1次的治疗方案，在晚期HCC患者中的ORR达50%。
基于该项Ⅰ期临床研究结果，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期肝癌的Ⅱ期研究和Ⅲ期研究相继开展。Ⅱ期研究已完成190例的患者入组，其中120例是二线治疗，70例是一线治疗。目前入组患者多数还处于临床治疗阶段。Ⅲ期研究为卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对比索拉非尼一线治疗晚期肝癌的随机、对照、国际多中心临床研究，已在中国、美国、欧洲同步启动。
关于卡瑞利珠单抗
卡瑞利珠单抗为一种PD-1抗体药物，可通过与T细胞上的PD-1受体结合阻断PD-1/PD-L1信号通路，重新激活T细胞，使其对肿瘤细胞产生免疫杀伤作用。与其他一些药物相比，卡瑞利珠单抗具有持久、有效、安全三大特点。
持久：PD-1抗体的抗肿瘤效果与抗体同受体的持久结合相关。卡瑞利珠单抗有独特的PD-1结合表位，使其在体内具有极高的PD-1受体占有率，Ⅰ期临床研究显示，单次给药后第22天，PD-1受体占有率超过95%。此外，卡瑞利珠单抗抑制PD-1与PD-L1结合的半数抑制浓度（IC50）为0.70nM，刺激T细胞分泌IFN-γ的半数效应浓度（EC50）为0.38nM。卡瑞利珠单抗受体占有率大于95%，IC50和EC50更低，受体亲和力强，疗效确切。
有效：多项临床试验中均证实卡瑞利珠单抗具有较强的抗肿瘤作用，经典霍奇金淋巴瘤二线及以上单药ORR达77.3%，晚期鼻咽癌一线联合化疗ORR达91%，晚期肝癌二线及以上单药ORR达13.8%，6个月OS率达74.7%。
安全：卡瑞利珠单抗半衰期更短（5.5天），可减少免疫过度激活带来的免疫治疗相关不良反应（irAE），且更易恢复。除免疫相关的反应性皮肤毛细血管增生症（RCCEP）外，卡瑞利珠单抗肝、肺、肾、肠和皮肤等主要器官免疫相关不良反应指标均更低。且多项研究证据表明，大多数RCCEP发生在体表。在3000多例参与临床研究的患者中，未发现内脏毛细血管增生。RCCEP大多程度较轻，且有自限性，3期以上发生率仅0.6％，绝大多数患者可自行脱落，不留瘢痕。
孟志强教授
孟志强，医学博士、主任医师/教授、博士生导师，复旦大学附属肿瘤医院微创治疗中心主任，中西医结合科主任、胆道肿瘤诊治中心副主任。任中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤消融治疗专家委员会主任委员、上海抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会主任委员、中国医师协会微无创医学专业委员会副主任委员、国际肝胆胰学会中国分会肿瘤微创介入专业委员会副主委、中国抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会常委。
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