自2007年索拉非尼为肝细胞癌(HCC)的治疗带来历史性突破后，十多年间多种系统治疗药物纷纷折戟，鲜有阳性结果。近期，巴塞罗那大学Bruix J教授等专家在Nat Rev Gastroenterol Hepatol(IF:23.57)期刊发表相关综述，批判性的审查了历年来HCC系统治疗临床试验成功和失败的经验教训，以期为后续的试验设计指明方向。接下来，让我们一起追随大牛的目光，穿透HCC系统治疗的层层迷雾吧！
临床试验的最终目标是提高患者生存率、改善生活质量或两者兼顾。在III期试验中，最可靠的终点是长期生存。然而获取长期生存数据存在困难，这就导致了替代终点的广泛采用，替代终点可以更快、更容易获得。替代终点需要与具有临床意义的终点密切相关，不精准的替代终点会导致不确定获益的药物被批准，因此也需要在临床试验中进行适当的验证。
缓解率低并不代表没有生存获益。在索拉非尼II期试验中，治疗HCC的缓解率低，但观察到的TTP和OS获益却是一个积极信号，从而设计了III期SHARP试验并获得了阳性结果。
具有高缓解率的药物，生存获益未必理想。在FOLFOX方案III期试验中，缓解率为8.15%，但相对于阿霉素并未改善OS。美国FDA授予其突破性疗法或加速审批的阿特珠单抗和贝伐珠单抗联合治疗(一线)、纳武利尤单抗和帕博利珠单抗均具有较高的总体缓解率；但在III期临床试验中，仍没有最终证据表明OS较当前标准有所改善。
FDA声明在包括HCC在内的几种癌症类型中，PFS和持久的总体客观缓解率是审评药物的替代终点。然而，当OS和TTP之间的相关性不强时，这些终点的替代作用并没有被证实。对于不同癌症类型的免疫肿瘤学药物，已提出PFS的阈值效应为0.5，这意味着PFS的风险比(HR)至少应为0.5，才能预测OS的非零效应，在HCC中这一假设仍需进一步验证。有研究提出HCC试验的阈值应为0.6，但目前该建议缺乏统计学有效性，需要通过个体数据的荟萃分析，对HCC中PFS等潜在替代终点的阈值进行强有力的评估。
治疗缓解和疾病进展的评估标准有待完善
诞生于化疗时代的肿瘤缓解评估标准存在一定缺陷，因为它们可能与实际临床进展不符，随着癌症治疗从细胞毒性药物发展到靶向治疗和免疫治疗，这一问题日益突出。如图1所示，以RECIST 1.1标准评估疾病进展，4名患者都具有相同的无进展生存期(PFS)，但由于肿瘤负荷程度不同，进展后生存结局有很大不同。
图1 细化缓解概念
4条曲线代表4个假设的患者，他们对系统治疗的反应不同，根据RECIST 1.1标准以直观肿瘤负荷的变化定义进展。患者1和患者2被认为有进展，其肿瘤负荷高于基线测量值。然而患者1进展后，肿瘤负荷得以维持；患者2的肿瘤负荷持续增加；患者3和患者4的进展伴随肿瘤负荷的降低。因此，尽管4名患者都具有相同的PFS，但他们的生存结局不同。
进展并不总是意味着短期预后不良。目前已证实并非所有的放射学进展对生存率都有相同的影响，出现新的血管侵犯/新的肝外病灶的预后比现有病灶的生长或出现新的肝内结节更差。基于索拉非尼治疗疾病进展模式，Reig M 等研究者提出了对HCC患者进行分层的模型(BCLCp)，以确定不同的预后亚组，其中新的肝外病变或新的血管侵犯是预后不良的标志(见图2)。BCLCp模型有助于了解患者的预期生存，并设计未来的研究。
图2 进展模式的预后价值
索拉非尼一线治疗的进展模式是HCC患者的预后因素。出现新的肝外病变的患者存活率低于其他类型的患者。根据基线分期和进展模式，在巴塞罗那分期(BCLC)进展(BCLCp)亚组中建立不同的预后簇。BCLCp-B定义了由于现有肝结节或肝内新病灶生长而导致的放射学进展，但由于没有血管侵犯或肝外扩散，仍在BCLC-B内。那些呈现放射学进展并演变为BCLC-C或BCLC-C进展的患者归为BCLC-C1(先前存在的结节或新的肝内病灶生长)和BCLCp-C2(由于新的肝外病变和/或血管侵犯而进展)。
临床试验设计应包含新的临床特征
由于HCC常共存慢性肝脏疾病，可能损害药物的耐受性和抗肿瘤功效，篮子试验(测试药物在具相同突变的不同肿瘤亚型中的作用)和伞式试验(在给定的肿瘤亚型中测试不同策略对不同的突变的作用)应慎用于HCC领域。
HCC临床试验设计的复杂性体现在患者选择、预后评估以及确定与生存结局改善相关的终点等方面。HCC试验设计决策需要采取更加临床导向的方法，包括考虑患者肝功能，身体状况和进展模式，以挑战由影像学进展来定义药物成败的传统观念，见图3。
图3 根据常规标准(如RECIST 1.1)检测影像进展时的临床决策
HCC: 肝细胞癌; IO: 免疫肿瘤学。
建议在随机化治疗前进行患者分层
为避免治疗组之间的差异可能导致结论偏倚，建议在随机化治疗前进行患者分层。
尽管某些参数可能不会被用作试验分层因素，但应对患者特征进行详细登记，并预先计划事后分析。
增加纳入试验患者的同质性以提高阳性结果的可能
根据特定分子谱筛选参与试验的患者，以提供治疗靶点或机制信息，称为试验富集。富集的目的是增加试验纳入患者的同质性以提高试验阳性结果的可能。富集可以基于患者的临床特征(如性别、年龄、肝功能损害程度、肿瘤负荷、放射学进展模式或此前药物治疗相关毒性反应史)、生化或肿瘤标志物(如AFP)或靶点驱动的肿瘤内分子异常(如纤维母细胞生长因子通路激活)。
针对数据进行关键分析以选择最佳治疗方案
对试验数据进行关键性分析以确定最佳治疗策略，包括OS效应范围，患者报告结局(PROs)和药物安全性。在大多数抗肿瘤试验中，除非毒性导致治疗中断，否则治疗应一直持续到疾病进展。因此，如果大多数死亡发生在记录疾病进展之前，那么持续治疗时间应几乎与TTP或PFS一致。但在一些试验中，治疗时间与活性药物试验组的TTP或PFS存在差异，这间接提示可能需要考虑用药安全性的问题。例如，在REFLECT试验中，仑伐替尼组的中位治疗时间为5.7个月，而中位PFS为7.4个月；索拉非尼治疗组的中位治疗时间与PFS之间没有观察到这一差距，两者均为3.7个月。
亚组分析结果的解读应慎重
亚组分析结果有助于假说的产生和新研究的发展，但由于样本量有限，这些数据永远不应该被认为是决定性的，即使是使用试验中的分层参数对患者进行评估。比如，SHARP亚组研究显示索拉非尼对HBV相关性HCC患者缺乏获益，但该亚组仅占SHARP试验纳入人群的18.4% (HR = 0.76, 95% CI 0.38-1.50)；而在亚太地区进行的主要招募HBV相关HCC患者(165/226)的III期随机对照试验则显示，索拉非尼治疗的结果是阳性的，这表明SHARP试验亚组的误导性解释是索拉非尼与安慰剂组随机化失衡的结果。两项试验的综合分析表明，索拉非尼在不同的HCC病因学中的疗效是一致的，只是在HCV患者中的疗效更好(HR=0.47 vs 0.81)。
肝细胞癌治疗领域的知识增涨和治疗理念的挑战强制性驱动药物和临床研究的方方面面不断随之演变进化。疗效和安全性的评估标准，如何为患者带来积极的研究结果是前进的方向。只有具有开放的视野才能使肝癌的治疗获得长足发展。
参考文献
Bruix J, da Fonseca LG, Reig M. Insights into the success and failure of systemic therapy for hepatocellular carcinoma. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019 Aug 1. doi: 10.1038/s41575-019-0179-x. [Epub ahead of print]
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