对于ALK融合基因阳性肺癌，小分子酪氨酸激酶抑制剂克唑替尼具有较高的有效率，给患者带来生存获益，但克唑替尼使用一段时间后还是会耐药。ALK耐药最常见的原因是ALK基因自身出现了新的点突变，这种情况下有时候换用二代ALK抑制剂如色瑞替尼就能达到一定的有效率。那么是否一代ALK抑制剂耐药后，不用做基因检测可以直接换二代ALK抑制剂呢？
三代ALK抑制剂列表
事实上，除ALK 点突变外，在克唑替尼药物筛选压力下还会产生ALK 扩增、EGFR L858R点突变等，这些继发突变也会导致克唑替尼耐药。对于克唑替尼耐药患者，如果耐药是由ALK 点突变或扩增引起，换用二代ALK 抑制剂有可能获益，而如果耐药是由EGFR L858R 点突变或其他通路内激酶变异引起，则建议依据具体的变异基因使用相应的靶向药物，如EGFR 抑制剂。
即使是最常见的ALK点突变导致的克唑替尼耐药，在没有基因检测的指导下盲目换用二代ALK抑制剂，仍然不可取。因为同为ALK二代药物，阿来替尼、布加替尼、色瑞替尼等都有独特的敏感位点。也就是说对于某个特定的ALK耐药突变位点，使用某一种药物有疗效，而其他药物无计可施。如I1171T/N/S的突变的患者可以选用色瑞替尼(Ceritinib)、布加替尼(brigatinib)和劳拉替尼(Lorlatinib)，但使用艾乐替尼(Alectinib)很可能无效；发生I1151Tins、L1152P、C1156Y、F1174L/C/V则与I1171T/N/S突变相反，可以选用艾乐替尼、布加替尼和劳拉替尼，但使用色瑞替尼很可能无效；G1202R突变的患者可能只有劳拉替尼有效。
综上所述，ALK-TKI耐药后，只有通过重新进行基因检测，找出继发突变位点，根据不同的ALK抑制剂对ALK基因突变的敏感度来指导用药选择。
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