免疫治疗标志物TMB正式转正

导读：

2011年，第一个免疫药物CTLA-4抑制剂获得FDA批准，标志着免疫治疗正式进入临床治疗，在2014年、2016年FDA又相继批准了第一个PD-1抑制剂和第一个PD-L1抑制剂。

10年不到，免疫治疗已经被应用于多种常见实体瘤，而在肺癌、黑色素瘤、头颈鳞癌、肾癌、默克尔细胞癌中，免疫治疗已经被纳入了“一线治疗”选择。

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TMB首次获FDA批准

在免疫治疗的应用中，至今为止没有得到很好解决的问题是“如何筛选出真正能从免疫治疗中获益的患者。”

找到相关的免疫治疗生物标志物是解决这个困境的关键所在。目前为止，在FDA的适应症批准中，被纳入为用药条件的免疫治疗标志物有MSI-H/dMMR, PD-L1。

而同样作为免疫治疗生物标志物的TMB，在2018年底已经被写入NCCN指南，在6月16日，FDA加速批准PD-1抑制剂Keytruda扩展适应症：

单药治疗：用于不限癌种的实体瘤二线治疗（既往治疗后疾病进展的无法切除或转移性实体瘤，这也是Keytruda第二次获得不限癌种实体瘤适应症的批准。）

用药条件是“肿瘤突变负荷高（TMB-H）”（TMB≥10个突变/百万碱基）

TMB（肿瘤突变负荷）：患者的肿瘤组织中突变数量。

TMB-H：肿瘤组织中突变数量多。

这是TMB首次获得FDA批准成为指导治疗选择的生物标志物。这一批准虽然是基于Keytruda的适应症，但可以由此及彼，TMB在其它同类免疫药物的临床应用中，也具有不可忽视的指导价值。有望帮助更多肿瘤患者进行免疫用药选择。

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TMB获批的重要数据回顾

此次TMB获FDA批准是基于KEYNOTE-158试验的阶段性结果。

此研究总共有效纳入751名实体瘤患者，经过组织TMB检测后，其中99例（13.2%）患者TMB-H，652例（86.8%）患者非TMB-H。

TMB-H患者的总缓解率（ORR）达到30.3%，包括4%完全缓解和26.3%部分缓解。而在非TMB-H患者中，ORR仅为6.8%。

TMB-H的患者1年和2年后的无进展生存率都比非TMB-H组的患者高出10%以上。

一年：26.4%  vs 14.1%

两年：18.9%  vs 6.5%

基于KEYNOTE-158研究数据，常发生TMB-H的肿瘤类型依次是小细胞肺癌(34人[34.3%]，ORR29.4%)＞宫颈癌(16人[16.2%], ORR 31.3%)＞子宫内膜癌(15人[15.2%],ORR 46.7%)＞肛门癌(14人[14.1%], ORR 7.1%)。

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已正式获批的3大免疫治疗标志物

·PD-L1：被研究的最多的免疫治疗预测性生物标志物，目前基于PD-L1表达状态获批的一线治疗适应症，包括了非小细胞肺癌、头颈鳞癌，而在某些难治性肿瘤中，PD-L1的指导意义也被认可，例如三阴性乳腺癌。                            

·MSI/dMMR：是第一个仅基于生物标志物进行批准的不限癌种实体瘤二线治疗方案（Keytruda）。

·TMB：第二个仅基于生物标志物进行批准的不限癌种实体瘤二线治疗方案（Keytruda）。

虽然各自有可圈可点的地方，但是它们都不能作为金标准的标志物去指导免疫治疗。

2018发表在Nature Medicine的一篇针对转移性胃癌的免疫治疗标志物对比中[1]:

敏感性意味着能不能测得出，特异性意味着是否测的准；PD-L1虽然具有高度敏感性，但是在准确性上却有待商榷。在不同癌种中PD-L1的表达水平也存在差异。

虽然基于MSI-H/dMMR批准了第一个不限癌种适应症，但是除了结直肠癌和子宫内膜癌以外，其它肿瘤中出现MSI-H的比例并不高，因此以MSI-H对患者进行筛选，实际上是比较局限的。

TMB作为标志物就可能会弥补MSI的局限。

一项研究对148,803例肿瘤标本进行TMB和MSI检测分析[2]；

其中2179例(1.5%)MSI-H，9762例(6.6%)TMB-H。82.1% MSI-H的肿瘤也是TMB-H；只有18.3%的TMB-H肿瘤是MSI-H 。

简单说，以TMB-H为标志物检测的话，覆盖的范围更大，就更可能找到适用免疫治疗的患者。

能用TMB-H直接替代MSI-H吗？当然不行，毕竟还有20%左右人群是未重合的。而在子宫内膜癌、结直肠癌、小肠癌中，MSI-H的检出率更高，这意味着，如果非要二选一的话，这几个癌种的患者测MSI会比TMB可能更好。

那TMB和PD-L1之间有什么相关性吗？从KEYNOTE-158来看，TMB和PD-L1两个标志物之间是不存在相关性的。

所以，这3个标志物任何一个作为独立免疫治疗参考也许都有欠缺。但是标志物被写入NCCN指南，被FDA纳入适应症批准条件，都足以说明，它们在免疫治疗的疗效和预后预测方面的具有高度临床价值。

那到底应该测哪一个标志物呢？

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注：本文中“免疫药物”特指免疫检查点抑制剂；“免疫治疗”特指免疫检查点抑制剂治疗。